新型眼用纳米乳研究进展

江咪 李娟

【摘 要】目的：綜述新型眼用纳米乳研究进展。方法：广泛查阅相关文献资料，归纳、分析眼用纳米乳的研究进展。结果与结论：眼用乳剂在递送脂溶性药物治疗眼部疾病方面具有很多优点，可改善药物在眼内的药动学行为，提高药物生物利用度。

【关键词】纳米乳、脂溶性药物、生物利用度

【中图分类号】R988.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-6851（2018）04--01

常见的眼部疾病包括青光眼、角膜炎、干眼综合征、巨细胞病毒视网膜炎，急性视网膜坏死、黄斑退行性疾病等，治疗这些疾病的药物多为疏水性化合物。由于疏水性药物水溶性差，限制其临床应用。因此，开发载药量大、生物利用度高的眼部递药系统是目前的一个研究热点。纳米乳具有增溶能力强、粒径小、可生物降解、易于灭菌等优点，是一种具有开发前景的眼部递药系统。

1 眼用乳剂的分类

随着技术的不断发展，可将乳剂分为传统乳剂、阳离子乳剂和凝胶型乳剂。

1.1 传统乳剂

传统乳剂通常是指表面带有负电荷或不带电荷的乳剂。Chaemin Lim等[1]人利用自乳化技术，以肉豆蔻酸异丙酯、乙酸甘油酯、Tween 80和乙醇为基本处方开发了一种纳米乳用来增加叶黄素的溶解性和渗透性。据报道，该纳米乳放置一周稳定性良好，与叶黄素油溶液相比，纳米乳具有缓释作用，且叶黄素释放量更高。

1.2 阳离子乳剂

阳离子乳剂是在处方中加入带有足量正电荷的阳离子修饰剂的新型乳剂，使乳滴表面带有正电荷，可与眼表粘蛋白通过静电作用相互结合，延长乳剂的眼表滞留时间，提高生物利用度。近年来报道的用于乳剂中的阳离子修饰剂包括硬脂酰胺、PEI、DOTAP、苯扎氯铵及其同系物等。

Sohail Akhter等[2]通过伪三元相图对组成纳米乳的处方进行相行为研究，制备了环孢素纳米乳。为增强环孢素纳米乳对角膜和结膜的生物黏附性，延长滞留时间，研究者在乳剂表面包覆带有正电荷且具有一定黏附性的壳聚糖，所得壳聚糖包覆的纳米乳粒径为41.70±1.15nm，电位+37.2±1.54 mV，释药量高达99.49±1.5%。体内研究表明，给药后24h内，角膜和结膜中的环孢素浓度均能维持在治疗浓度以上。Draize试验结果显示该制剂安全性良好。

1.3 凝胶型乳剂

原位凝胶系统是一种体外低粘度的流体，但在生理条件下会迅速转变为高粘度凝胶。朱家璧等[3]结合原位凝胶与乳剂的制剂特征，开发一种适用于眼部递送脂溶性药物凝胶型乳剂。该研究将维生素A棕榈酸酯包载在阳离子纳米乳中，而后将其分散在温敏型聚合物泊洛沙姆407溶液中，不但提高了脂溶性药物的溶解度，同时也延长了制剂在眼表的滞留时间。眼刺激性试验结果表明，该制剂无刺激性。Gan 等[4]在0.2%环孢素乳剂中加入了结冷胶或卡波姆980。以家兔为动物模型的药动学研究结果表明，末次给药24h、36h后，角膜中环孢素浓度明显高于对照组。研究表明增粘剂的加入能够延长眼表滞留时间，同时增加眼组织渗透性。

2 制备方法

乳剂的制备方法主要分为高能乳化法和低能乳化法。目前工业上多采用高能乳化法进行批量生产。高能乳化法通过外加机械力使乳滴变小且均匀分散在外相中。与低能乳化法相比，高能法所得乳剂粒径均匀，乳化剂和助乳化剂用量更少。2015年于欧洲上市的Ikervis?采用高速剪切-高压均质法，所得纳米乳稳定性良好。

3 新型乳剂的临床研究及上市情况

2002年12月FDA首次批准含0.05%环孢素A的阴离子乳剂 Restasise?用于临床治疗慢性干眼症。此外，多家眼科药物公司开发出了不含药物成分的空白阴离子乳剂用于干眼症患者，如Refresh dryeye therapy?、LipimixTM等，可起到润滑角结膜的作用，改善干眼症症状。美国Alcon公司开发的二氟泼尼酯乳剂Durezol?于2008年6月上市，用于治疗术后炎症及疼痛。2015年，日本参天公司的Ikervis?于欧洲上市，同时，该公司利用Novasorb技术开发的含0.005%拉坦前列素纳米乳目前正处于Ⅲ期临床阶段。

4 结论

眼用乳剂在递送脂溶性药物治疗眼部疾病方面具有很多优点，可改善药物在眼内的药动学行为，提高药物生物利用度。

参考文献：

Lim C，Kim D，Sim T，et al.Preparation and characterization of a lutein loading nanoemulsion system for ophthalmic eye drops[J].Journal of Drug Delivery Science and Technology，2016，36：168-174.

Akhter S，Anwar M，Siddiqui M A，et al.Improving the topical ocular pharmacokinetics of an immunosuppressant agent with mucoadhesive nanoemulsions：Formulation development，in-vitro and in-vivo studies[J].Colloids and Surfaces B：Biointerfaces，2016，148：19-29.

马守伟，甘勇，甘莉，等.新型眼用阳离子微乳-原位凝胶的制备及其体外角膜滞留特性的研究[J].药学学报，2008，43（7）：749-755.

Gan L，Gan Y，Zhu C，et al.Novel microemulsion in situ electrolyte-triggered gelling system for ophthalmic delivery of lipophilic cyclosporine A：in vitro and in vivo results[J].International journal of pharmaceutics，2009，365（1-2）：143-149.