瑞舒伐他汀联合曲美他嗪对慢性心力衰竭患者心功能的影响

杨飞飞，马慧琴，李卿慧

(宁夏回族自治区人民医院，宁夏 银川 750002)

慢性心力衰竭是指任何心血管疾病引起的一个心脏结构、功能的异常，而导致的一个以运动耐力下降及神经内分泌激活为特征的临床综合征。随着人口老龄化、冠心病和心肌梗死后存活患者的增加，慢性心力衰竭的发病率也有升高趋势。在我国，老年心力衰竭的患病率高达 20%，导致其死亡的原因包括心律失常、泵衰竭和猝死[1]。尽管用于心力衰竭的常规药物很多，但均不能完全阻断慢性心力衰竭的进展[2]。有关于慢性心力衰竭的生理和病理学机制仍然是研究的热点问题。C -反应蛋白 (C-reactive protein，CRP) 是人体非特异性免疫炎性反应标志物，其浓度的升高与 ACS的严重程度及预后密切相关[3]。hs-CRP的升高与炎性反应的活动相关。目前，临床上主要应用 N 末端脑钠肽前体 (NT - Pro BNP) 的水平来评价心衰的进展和预后。曲美他嗪能显著提高左室射血分数，增强心脏收缩功能，对心力衰竭患者的治疗发挥重要作用[4]。本研究探讨瑞舒伐他汀联合曲美他嗪是否能够较单独给予瑞舒伐他汀或曲美他嗪更大程度的降低慢性心力衰竭患者(hs-CRP)水平及Nt-pro BNP 水平，改善心功能及增加患者运动耐量。

1 资料与方法

1.1研究对象及分组：纳入标准：符合2007年慢性心力衰竭诊断治疗指南的诊断标准[5]；心功能分级按照纽约心脏病协会 (NYHA) 制定的心功能分级标准确定为Ⅱ～Ⅳ级；入选患者入选前至少3个月内血流动力学指标稳定，接受常规的心衰药物治疗。

排除标准:①入院前一直服用他汀类药物及曲美他嗪；②受到严重感染者；③严重肝肾功能不全者；④他汀类药物过敏者；⑤脑卒中患者；⑥急性心力衰竭患者；⑦患者血流动力学状态不稳定；⑧患有急性冠脉综合征、恶性肿瘤、类风湿性关节炎、糖尿病、肺部疾病、甲状腺疾病、严重高脂血症等疾病。

选取2014年10月～2016年8月在本院住院治疗的符合标准的慢性心力衰竭患者160例作为研究对象，其中男122例，女38例，年龄55～83岁，平均(64.3±9.2)岁；病因包括：扩张心肌病28例、缺血性心肌病71例、高血压性心脏病25例、瓣膜病心脏病36例；NYHA心功能分级标准：Ⅱ级40例、Ⅲ级72例、Ⅳ级48例。将其随机分为瑞舒伐他汀组、曲美他嗪组、瑞舒伐他汀联合曲美他嗪组(联合组)和对照组，每组各40例，同时选取40例老年健康人作为健康组，其中男32例，女8例，年龄58～79岁，平均(63.7±5.8)岁，排除有高血压、低血压、严重高脂血症、甲状腺疾病、类风湿性关节炎、冠状动脉粥样硬化性心脏病、糖尿病、肺部疾病、肝肾功能不全、严重感染、恶性肿瘤等。健康组与其他四组患者在年龄、性别等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法及标本采集：对照组患者接受常规的慢性心力衰竭药物的治疗，包括阿司匹林、血管扩张剂、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、螺内酯、β受体阻滞剂等药物。瑞舒伐他汀组患者在此基础上增加使用瑞舒伐他汀钙(阿斯利康制药有限公司，10 mg/片)，10 mg/次，1次/晚；曲美他嗪组在此基础上加用曲美他嗪(万爽力，法国施维雅制药公司生产，20 mg，3次/d)；联合组在常规药物基础上联合瑞舒伐他汀和曲美他嗪，各组均用药4周。

各组研究对象入选后行彩色多普勒超声检测心功能(LVED、LVES、LVEF、FS)，记录症状和体征，测定血脂、血糖、肝肾功能等生化指标。入院后次日清晨以及治疗结束后次日各组患者空腹抽取肘静脉血2 ml，健康组清晨空腹抽取肘部静脉血2 ml，每次抽血前静息10～15 min，使用离心机离心(3 000 r/min，10 min)后，取血清，放于- 80℃的冰箱中保存。使用罗氏Cobas e601全自动电化学发光免疫分析仪，采用电化学发光免疫法测定慢性心衰患者的血清hs-CRP、NT-Pro BNP水平。住院期间血流动力学稳定后以及药物治疗4周后分别进行6分钟步行试验。

2 结果

2.1一般资料比较：各组年龄、性别、吸烟、糖尿病、高血压、血脂异常等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

2.2不同心功能患者循环血中 Nt-pro BNP 水平变化：与心功能Ⅳ级患者比较，Ⅲ级患者循环血中 Nt-pro BNP的浓度明显降低，差异有统计学意义[(845.67±208.48)pg/ml vs (1 337.42±347.68)pg/ml，P<0.05]。

2.3各组治疗前后循环血Nt-pro BNP水平变化：各组患者入院时Nt-pro BNP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗4周后，各组Nt-pro BNP水平较入院时均不同程度降低，差异有统计学意义(P<0.05)，其中联合组降低最为显著，差异有统计学意义(P<0.01)，见表2。

2.4各组治疗前后循环血中hs-CRP水平变化：各组患者入院时hs-CRP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗4周后，瑞舒伐他汀组、曲美他嗪组、联合组三组hs-CRP水平较入院时均不同程度降低，差异有统计学意义(P<0.05)，其中联合组降低最为显著，差异有统计学意义(P<0.01)，对照组与治疗前差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.5各组治疗前后6分钟步行距离变化：各组入院时6分钟步行距离比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗4周后，各组6分钟步行距离较入院时均不同程度增加，差异有统计学意义(P<0.05)，其中联合组增加最为显著，差异有统计学意义(P<0.01)，见表2。

2.6各组心功能参数变化：各组患者入院时心功能参数比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗4周后，各组患者心功能参数较入院时均不同程度改善，差异有统计学意义(P<0.05)，其中联合组改善最为明显，差异有统计学意义(P<0.01)，见表3。

组别性别(男/女)年龄(岁)收缩压(mm Hg)舒张压(mm Hg)病程(年)体质量指数(kg/m2)瑞舒伐他汀组32/864.2±7.5118.45±15.7378.56±12.589.32±1.5425.32±1.35曲美他嗪组30/1062.6±9.3119.45±19.2577.78±14.638.58±2.3623.78±2.26联合组29/1164.7±3.8117.45±10.7979.56±10.489.69±1.2624.57±1.73对照组31/961.5±6.9120.45±17.2578.93±11.5810.26±1.0324.12±2.04健康组32/863.7±5.8119.45±18.0379.32±11.367.89±2.7525.14±1.05组别心功能NYHA分级空腹血糖(mmol/L)总胆固醇(mmol/L)三酰甘油(mmol/L)谷丙转氨酶(U/L)肌酐(μmol/L)瑞舒伐他汀组3.54±0.265.87±1.074.56±1.321.42±0.3530.12±7.35126.56±38.75曲美他嗪组3.63±0.195.43±2.034.78±1.341.39±0.5128.72±8.56128.43±36.76联合组3.48±0.255.64±1.984.29±1.531.40±0.3731.23±6.97130.35±34.56对照组3.56±0.165.71±1.364.45±1.361.41±0.2829.47±8.36129.46±35.76健康组3.42±1.955.53±1.094.27±1.581.39±0.6030.36±7.58130.58±36.23

注：各组间各项比较，P>0.05；1 mm Hg=0.1333 kPa

组别Nt-pro BNP水平 入院时 治疗4周后 hs-CRP水平 入院时 治疗4周后 6 min步行距离变化 入院时 治疗4周后 瑞舒伐他汀组1 386.45±324.67368.45±82.46①②27.56±2.688.45±1.56④⑤192.31±30.24368.45±82.46⑦⑧曲美他嗪组1 325.58±380.68984.64±156.74①②26.87±2.5313.34±3.65④⑤187.68±34.29372.61±81.26⑦⑧联合组1 357.48±348.46634.65±178.56①③27.87±2.157.23±1.67④⑥188.61±31.25438.59±93.58⑦⑨对照组1 368.42±336.721 089.52±167.43①27.98±2.7825.73±2.56189.56±32.58286.35±58.24⑦健康组579.45±128.584.78±2.64465.76±26.75

注：与入院时比较，①P<0.05；与对照组比较，②P<0.05，③P<0.01；与入院时比较，④P<0.05；与对照组比较，⑤P<0.05，⑥P<0.01；与入院时比较，⑦P<0.05；与对照组比较，⑧P<0.05，⑨P<0.01

组别左室舒张末期内径(LVED) 入院时 治疗4周后 收缩末期内径(LVES) 入院时 治疗4周后 左室射血分数(LVEF) 入院时 治疗4周后 左室短轴缩短率(FS) 入院时 治疗4周后 瑞舒伐他汀组63.45±4.5655.38±5.25①②54.23±6.1243.67±6.73①②34.56±5.3242.78±6.74①②19.34±2.5822.52±2.96①②曲美他嗪组64.67±3.8954.57±5.83①②53.46±6.4542.86±7.53①②33.78±5.4643.13±5.89①②18.95±3.2522.24±2.53①② 联合组62.78±4.8950.78±5.57①③53.78±6.3440.13±6.58①③33.67±5.7349.24±5.47①③19.58±2.6923.59±2.58①③对照组63.58±4.5361.94±4.58①54.15±6.0553.45±5.67①34.12±5.2638.56±5.79①18.59±3.8419.86±2.89①健康组46.67±6.4525.67±3.5365.58±5.2331.67±3.56

注：与入院时比较，①P<0.05；与对照组比较，②P<0.05，③P<0.01

2.7血浆Nt-pro BNP水平与心功能参数及6分钟步行距离的相关分析：血浆Nt-proBNP水平与LVED、LVES呈正相关，差异有统计学意义(r=0.356，0.289，P<0.05)，与LVEF、FS、6分钟步行距离呈负相关，差异有统计学意义(r=-0.612，-0.476，-0.358，P<0.05)。

2.8不良反应：各组患者治疗期间均未见药物相关不良反应。

3 讨论

心力衰竭是由于各种原因的心肌损伤(如心肌梗死、炎性反应等)而引起心肌结构和功能的变化，最后导致心室泵血功能下降，其发展的基本机制是心室重构，与心肌钙转运失常密切相关[6]，其间有多种内源性神经内分泌和细胞因子的参与[7]。及时诊断、规范化治疗、准确进行危险分层及预后评估显得至关重要。然而，症状和体征的诊断敏感性(50%～73%)和特异性(54%～78%)都比较低[8]，往往会误导医生诊断和治疗。心力衰竭生物标记物可填补缺陷，其主要依赖于心力衰竭的内在机制，即纤维化、炎性反应、氧化应激、心肌损伤、神经激素紊乱及心肌和基质重构等。

C-反应蛋白的生物学特性是对影响炎性反应进行识别、对防御物质进行激活，并且刺激补体的经典途径，加快炎性反应介质整体释放速度，确保靶细胞在短时间内溶解，从而促使细胞凋亡[9]。翟哲民等人发现，他汀类药物除了可以对患者炎性反应的反应强度、CRP水平进行有效控制，还能够避免出现心血管类病症[10]。

脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)主要来源于心肌细胞，经裂解后生成具有生理活性的BNP和无活性的代谢产物Nt-pro BNP。NT-pro BNP在临床上被列为心力衰竭诊断的实验室检查指标。NT-pro BNP对于慢性心力衰竭的诊断具有较高的敏感性和特异性，BNP也被作为是判断慢性心力衰竭患者预后的重要指标，水平越高，患者死亡的风险越大。NT-pro BNP是目前诊断心衰和评价治疗效果的常用临床指标。循环血浆中BNP浓度的增高提示心功能预后不良[11]。6分钟步行试验常用于心脏病患者的临床诊断与康复治疗，能够较客观地评价心功能，尤其适用于中-重度心功能不全及年老体弱的患者。有研究结果表明，Nt-pro BNP水平和6分钟步行试验均可判断心功能状态和运动耐量，且两者间具有良好的相关性[12]。本研究显示，心功能NYHA Ⅲ级心力衰竭患者血中hs-CRP、Nt-pro BNP水平明显低于心功能IV级患者，随着心功能越差，患者LVES、LVED越大，LVEF、FS越低，6分钟步行距离越短，经直线相关分析提示，血浆Nt-pro BNP的浓度与心功能参数LVES、LVED呈正相关，与LVEF、FS、6分钟步行距离呈负相关，其结果与文献报道一致。给予心力衰竭常规药物治疗后，患者血中hs-CRP、Nt-pro BNP水平、LVES、LVED均较治疗前下降，LVEF、FS、6分钟步行距离较治疗前增加，差异有统计学意义(P<0.05)，提示常规药物治疗后患者心功能明显好转。

2007 年瑞舒伐他汀试验的研究结果显示，他汀类药物可以显著降低心力衰竭患者的住院率[13]。他汀类药物除具有调脂作用外，还有改善血管内皮功能、抗动脉粥样硬化、抑制 VSMC 增殖和迁移、减少氧自由基产生及抗炎等功能[14]。动物实验表明，应用他汀可降低动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞及单核细胞的含量，增加斑块纤维帽的稳定性，这种作用不依赖于其降脂作用[15]。近年来研究表明，心肌细胞能量代谢失调、心肌纤维化及心室重构是慢性心力衰竭的重要因素。曲美他嗪作为线粒体长链3-酮酰基辅酶A硫解酶的选择性抑制剂，其不影响主要血液动力学且不增加心肌氧耗。在慢性心力衰竭的治疗中取得了很大进展，也已证实曲美他嗪能使慢性心力衰竭患者的LVEF提高，心室容积下降，改善患者的生活质量[16-17]。另有研究表明，曲美他嗪为新型代谢类细胞保护剂，用于冠心病心衰患者可改善运动耐量，有效降低血浆Nt-pro BNP水平，保护心功能[18]。本研究显示，心力衰竭患者在常规药物治疗基础上加用瑞舒伐他汀或曲美他嗪药物治疗后，能更加明显降低循环血中hs-CRP、Nt-pro BNP水平，改善LVES、LVED、LVEF、FS等心功能参数，增加患者6 min步行距离，说明瑞舒伐他汀及曲美他嗪均能使慢性心力衰竭患者心功能好转。试验结果发现联合瑞舒伐他汀及曲美他嗪治疗慢性心力衰竭患者，患者血中hs-CRP、Nt-pro BNP水平降低较对照组、瑞舒伐他汀组及曲美他嗪组更加明显，改善心功能及增加患者运动耐量更加明显。

综上所述，血中hs-CRP、Nt-pro BNP 水平能够很好评估慢性心力衰竭患者严重程度、疗效及预后；常规药物治疗及瑞舒伐他汀、曲美他嗪均能降低患者血中hs-CRP、Nt-pro BNP水平，改善患者心功能，增加患者运动耐量；在常规药物基础上联合使用瑞舒伐他汀与曲美他嗪能够更大程度降低循环血中hs-CRP、 Nt-pro BNP水平，显著改善患者心功能及增加患者运动耐量，且不增加不良临床事件。