单硝酸异山梨酯对冠心病心绞痛安全性及疗效的Meta分析

伍燕宏，郑景辉，罗 蔚，朱梓铭

(1.广西中医药大学研究生院，广西 南宁 530001；2.广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁 530011)

近年来，随着人们生活方式逐步的改善及饮食结构因素的影响，心血管疾病越来越容易好发，而冠心病心绞痛仍是此疾病中发病率和死亡率最高的疾病[1]。据目前估计，在美国20岁以上的有1 540万人患有冠心病，平均每34人就有1人患有此病。按此数据推算，每一个美国人就会有一次经历冠状动脉事件发生，而每分钟就会有1人死亡[2]。同样,在中国已超过一百万人每年经历心脏疾病猝死[3]。冠心病心绞痛主要发病机制是因冠状动脉供血不足导致心肌急剧、短暂地缺血、缺氧或坏死引发的症状[4]。如今，药物、PCI手术与外科手术是目前临床上治疗该疾病的常用方案，而康复治疗方案也在逐渐被提倡[5]。单硝酸异山梨酯目前长期应用在临床实践中，已激发了许多学者对该药物的RCT研究，而能否在未来医学发展中继续并延续使用，也是个临床上值得关注的问题。本研究主要对单硝酸异山梨酯治疗冠心病心绞痛安全性及疗效进行Meta分析，方便在疾病发作时能快速、有效地选择合理的药物进行干预治疗。

1 资料与方法

1.1文献检索：对中国知网、维普数据库、万方数据库、PubMed、Embase等相关的期刊进行检索，检索时间截止至2017年5月。检索词中文数据库以中国知网为例：#1单硝酸异山梨酯OR#2鲁南欣康AND#3冠心病心绞痛。英文数据库关键词以PubMed为例：#1 Isosorbide mononitrate OR#2 Southern shandong xin kang AND#3 Angina pectoris and coronary heart disease。查找与单硝酸异山梨酯治疗冠心病心绞痛的RCT实验研究。通过阅读文献摘要进行初步筛选，排除和研究目的无关的文献，对符合要求的文献进行全文查询。

1.2文献选择：纳入标准：①纳入对象为已确诊为冠心病心绞痛的患者;②随机对照试验(RCT)：一组为单硝酸异山梨酯/鲁南欣康治疗组(试验组)：一组为常规或安慰剂治疗组(对照组);③提供完整的数据资料以供进行Meta分析。排除标准:①未进行随机对照研究;②无法获取完整信息或数据信息缺失的文献;③重复发表的文献。

1.3资料提取：由2人根据纳入和排除的标准进行独立评价，初步筛选出文献，之后交叉、重复校对，对有争议的文献资料统一由第3人进行评价。通过仔细讨论得到最后的统一。文献资料提取包括:第一作者姓名，发表年份，单硝酸异山梨酯用量及用法，试验组和对照组人数，总有效率人数及无效人数。

1.4质量评价：依据Jadad文献质量表与Cochrane协助网偏倚风险评估工具对纳入文献质量进行评价。依据(Jadad)：①随机分组序列的产生方法：(2分)由计算机产生的随机序列或随机数字表产生的序列；(1分)试验提到随机分配，但产生随机序列的方法未予以交代；(0分)半随机或准随机试验，指采用交替分配病例的方法，如按入院顺序、出生日期单双数。②双盲法：(2分)描述了实施双盲的具体方法并且被认为是恰当的，如采用完全一致的安慰剂等；(1分)试验仅提及采用双盲法；(0分)试验提及采用双盲，但方法不恰当，如比较片剂与注射剂而未提到使用“双假”的方法。③退出与失访：(1分)对退出与失访的病例数和退出的理由进行了详细的描述；(0分)没有提到退出或失访。偏倚风险评估分三等级：低风险(Low risk),未确定或尚未提供足够信息(Unclear risk),高风险(High risk)。评价员由2人独立地对纳入研究进行质量评价，对有争议的文献由第3人进行评价后通过讨论求得统一。

1.5疗效评价指标：①有效率:参照卫生部制定并颁布《中药新药临床研究指导原则》中的心绞痛程度和心电图变化指标进行评定[6]。显效：心绞痛疗效评定:心绞痛发作次数减少>80%，且无需口服硝酸甘油;有效：治疗后心绞痛发作次数减少范围在50%～80%内，需口服硝酸甘油减少1/2左右;无效：治疗后心绞痛发作次数低于50%，重者加重或死亡。②心电图临床疗效:显效：治疗后复查安静时心电图恢复正常或大致正常，或运动平板试验心电图由阳性转阴性;有效：治疗后复查安静时心电图ST-T明显改善或回升0.05 mV以上，但未恢复至基准线，或者主要导联倒置T波变浅>50%;无效：安静时复查心电图与治疗前无明显改变。有效率=(显效例数+有效例数)÷总例数×100%。

1.6统计学方法：利用RevMan5.3统计软件进行Meta分析。对原始计数资料采用比值比(odds ratio, OR)为疗效分析统计量，效应量以95%可信区间(credibility -interval,CI)表示。对纳入研究进行异质性分析，当P﹥0.05时，认为数值为同质性，选择固定效应模型;当P<0.05时，则认为数值为异质性，选择随机效应模型。结果用OR值和95%Cl表示，以P<0.05为差异有统计学意义。若同类疗效指标超过15篇，则运用漏斗图分析是否有发表偏倚的存在。

2 结果

2.1检索结果：通过检索发现共347篇中文文献，7篇英文文献。经反复查重、排除不合格文献，最后共有19篇[7-25]纳入研究。总共1 641例患者进入研究，其中试验组831例，对照组810例。见表1。

表1纳入研究的基本信息

姓名年份Jadad评分药物用量(mg)用法试验组(有效/总数)对照组(有效/总数)冀宏玉20131丹参注射液60DivP47/4938/49赖晓惠20131硝酸甘油25口服26/3021/30刘杰20111硝酸甘油20DivP28/3021/30吴晓丽20111硝酸甘油40DivP37/4030/40刘天忠20101硝酸甘油20DivP71/7553/75沈俊福20091硝酸甘油20DivP57/6045/60陈君20121硝酸甘油20DivP22/2517/25陈娟娟20111硝酸异山梨酯20口服43/5029/50路文科20111硝酸甘油20Divp37/4025/40梁桂杰20141硝酸异山梨酯20口服37/4130/41李水泉20161硝酸甘油20Divp57/5839/58李曾玉20131硝酸甘油20DivP36/3830/38周立文20151硝酸甘油20DivP22/2416/24张汝实20152硝酸甘油20DivP28/3023/30徐疆20091硝酸异山梨酯60口服28/3012/16王强20152硝酸甘油20DivP88/9471/93柯薇20101香丹注射液20DivP27/3018/30杨东20111硝酸甘油20DivP45/4627/40Zheng Tan20131硝酸甘油20DivP48/5136/51

2.2纳入文献质量评价：依据Jadad量表对所纳入的文献进行评分，19篇文献中有2篇[20-21]评分为2分，17篇[6-19，22-24]评为1分，见表1。文献Cochrane协作网偏倚风险评估见图1～图2。

图1 纳入文献的Cochrane协作网偏倚风险评估

2.3有效率异质性分析与模型的选择：本研究以有效率作为效应衡量,对19项进行Meta研究分析，异质性检验：Chi2=7.25，df=18(P=0.99),提示19项研究有较好的同质性，可运用固定效应模型分析。

2.4有效率Meta分析森林图结果分析：19项的RCT综合结果均在垂直线的右边，说明心绞痛试验组的有效率显著高于对照组(OR=6.02;95% CI：4.04,8.24；P=0.99)。显著性检验：Z=11.19(P<0.0000 1),差异有统计学意义，说明试验组的治疗效果比对照组效果好，见图3。

2.5有效率发表偏倚分析：对19项研究制作漏斗图分析发现，左下角缺失部分相对右下角部分多，考虑是有部分阴性结果尚未进行发表造成的，也说明了本次发表偏倚相对较大，见图4。

图2 纳入文献的Cochrane协作网偏倚风险评估

图3 有效率Meta分析森林图

图4 有效率Meta分析漏斗图

2.6治疗后心电图改善幅度：以心电图改善幅度为效应尺度,对17项心电图改善进行Meta分析评估，异质性检验：Chi2=3.96 ,df=16(P=1.00),提示17项研究有较好的同质性，可运用固定效应模型分析。

2.7治疗后心电图改善幅度Meta分析森林图结果分析：17项心电图结果均在垂直线右侧，说明治疗后心电图改善效果优于对照组(OR=4.69，95% CI：3.44，6.40；P=1.00)。显著性检验：Z=9.74，(P<0.000 01)，差异有统计学意义，说明试验组的治疗效果优于对照组，见图5。

2.8治疗后心电图改善幅度发表偏倚分析：对17项文献研究制作漏斗图分析发现，左下角缺失部分较少，说明也有部分阴性结果尚未进行发表造成，但相对心绞痛有效率的偏倚发表程度来说，心电图改善幅度的发表偏倚较小，见图6。

图5 治疗后心电图Meta分析森林图

图6 治疗后心电图Meta分析漏斗图

2.9不良反应所纳入的19篇文献中，其中有9篇[7，10-13，19，21，23-24]提到不良反应为面色潮红、头晕及恶心等，这些症状均表现轻微，对于研究造成的影响较低，尚未能阻止研究的探讨，其余文献的研究对不良反应未见提及，或未发现明显异常，从而说明单硝酸异山梨酯治疗冠心病心绞痛的安全性好。

3 讨论

目前研究认为冠心病心绞痛的发生、发展，是由于心脏相连的动脉血管受血栓、动脉粥样斑块、血流变等血管的变化造成血流受阻[26]、心肌缺氧引起的炎性反应。此疾病具有“发作突然、时间短、病情变化快”三大特点，在一定时间里若得不到有效的治疗或控制，极大可能因持续的缺血、缺氧原因导致死亡。因此，在如此争分夺秒的危急时间里快速、准确的选择药物是治疗冠心病心绞痛的重点。单硝酸异山梨酯为硝酸异山梨酯的一种重要活性代谢物，是治疗冠心病心绞痛为首选药物[27]。其药主要是抑制钙离子的内流，从而改善血管平滑肌，降低心脏静脉回心血流量，减轻心脏前、后负荷压力，减少心肌耗氧量。前期已有研究证实：单硝酸异山梨酯可选择性扩张冠状动脉，以达到缺血区血流的重新分布[28]。此外，还有研究证明单硝酸异山梨酯尚能促进侧支循环的形成[29]，使心脏保持足够量的血液循环。

本研究对单硝酸异山梨酯治疗冠心病心绞痛的安全性及疗效进行系统的评价。研究结果：心绞痛有效率研究的纳入患者总人数为831例，治疗有效患者人数776例，总有效率93.38%,对照组患者总人数810例，有效570例，总有效率为70.37%。心电图改善有效率研究的总人数723例，治疗有效661例，总有效率91.42%。对照组患者总人数702例，治疗有效492例，总有效率70.09%。这与前期报道结论相符合[8]。在所纳入的文献中单硝酸异山梨酯的副作用在患者中发现较少，甚至无副作用的表现。通过分析试验组与对照组的不良反应发生率比较，文献中试验组不良反应最高为16%[13]，对照组最高不良反应为26.7%[21]，差异无统计学意义(P>0.05)。综上数据显示，试验组与对照组有明显的差距，即经单硝酸异山梨酯治疗后的患者有显著的改善作用，且心电图的改善也比对照组有较大的好转。从不同文献中的不良反应数据显示看出，试验组发生的不良反应少，在经统计学检测后，差异无统计学意义(P>0.05)，说明单硝酸异山梨酯治疗该疾病的安全性较高。单硝酸异山梨酯在治疗冠心病心绞痛疾病上值得继续推广及运用。本研究依据Jadad进行文献质量评分和Cochrane协助网偏倚风险评估，最终只有2篇文献评为2分，其余文献均评为1分。从侧面说明本研究的不足在于所纳入的文献质量总体程度不高，加上发表偏倚的存在，影响了可靠的有效证据来评价药物的临床疗效。另外，本次研究的文献均为近十年内发表的文章，对前期发表的相关文献未进行统一研究与分析，故在样本数上存在欠缺，在疗效分析上也有可能形成误差，同时副作用的指标也可能有波动，这对单硝酸异山梨酯药物的安全性评价也可能有影响，且目前越来越多学者研究发现单硝酸异山梨酯的副作用比例在上升，需要联合用药治疗。如樊丽华研究麝香保心丸联合单硝酸异山梨酯治疗心绞痛，最后发现中医药的联合对治疗心绞痛的效果及安全性良好[30]。何宝玺研究丹参酮ⅡA磺酸钠联合小剂量硝酸酯治疗稳定性心绞痛也有较好的作用[31]。因此，要证明单硝酸异山梨酯单一治疗冠心病心绞痛效果，需要在今后研究分析中做更多质量高的RCT做试验证据，以更着力的证据证明药物单硝酸异山梨酯可在未来的医学里能继续应用治疗。