血清胆红素与经皮冠脉介入术后发生造影剂肾病的相关性

莫北溪 黄晓渝 黄德华 袁祥 阮敏

【摘要】 目的：探讨血清胆红素水平与经皮冠脉介入（PCI）术后发生造影剂肾病（CIN）的相关性。方法：连续入选2013年1月-2017年1月在本院心内科行PCI的2 165例患者。根据是否发生CIN将其分成CIN组179例和非CIN组，采取倾向性匹配方法，从非CIN组中选取与CIN组匹配患者180例为对照组。记录基线、48～72 h和30 d时的实验室检验指标、主要心血管不良事件以及血液透析发生率。结果：与对照组相比，CIN组尿酸水平、红细胞容积分布宽度（RDW）和中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）显著升高，但总胆红素水平降低，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。多因素分析显示，总胆红素水平降低、糖尿病、左心室射血分数、尿酸和NLR是CIN发生的独立危险因素（P<0.01）。结论：总胆红素水平降低是PCI术后CIN发生的独立危险因素。

【关键词】 造影剂肾病； 血清胆红素； 经皮冠脉介入术

【Abstract】 Objective：To evaluate the correlation between serum bilirubin level and contrast-induced nephropathy（CIN） after percutaneous coronary intervention（PCI） surgery.Method：A total of 2 165 patients with coronary artery disease who underwent PCI in our hospital from January 2013 to January 2017 were selected.According to the occurrence of CIN，they were divided into CIN group （179 cases） and non-CIN group.Then，according to the tendentiousness matching method，180 cases matched with CIN group were selected from non-CIN group as control group.The laboratory test indexes at baseline，48-72 h，30 d，major adverse cardiovascular events and the incidence of hemodialysis were recorded. Result：Compared with the control group，the uric acid levels，red cell volume distribution width（ROW） and neutrophil-lymphocyte ratio（NLR） were significantly increased，but the total bilirubin levels were decreased，the differences were statistically significant（P<0.05）.Multivariate logistic regression analysis showed that decrease of total bilirubin levels，diabetes mellitus，left ventricular ejection fraction，uric acid and NLR were independent risk factors for the development of CIN（P<0.01）.Conclusion：The decrease of total bilirubin level is an independent risk factor for CIN after PCI surgery.

【Key words】 Contrast-induced nephropathy； Serum bilirubin； Percutaneous coronary intervention surgery

First-authors address：Yangjiang Peoples Hospital，Yangjiang 529500，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.15.010

造影劑肾病（CIN）是经皮冠状动脉介入（PCI）术后常见的并发症，可延长住院时间、增加住院费用及死亡率，为社会带来巨大的经济和社会负担[1-2]。然而，目前尚无有效的CIN防治措施[3]。因此早期识别高危人群并予以积极干预是预防CIN的关键。CIN的可能发病机制包括血管内皮功能障碍、炎症、自由基损伤、活性氧簇（ROS）以及氧化应激[4-5]。既往研究发现，尿酸、红细胞容积分布宽度（RDW）、血小板与淋巴细胞比值以及中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）与CIN显著相关[6-9]。然而，发现新的危险因素从而有效地提高CIN的识别率，仍然是值得研究的问题。血清胆红素具有较强的抗氧化和细胞保护作用，能够清除活性氧[10]。同时，胆红素能够改善内皮功能，具有抗炎作用[11]。然而，目前较少研究探讨胆红素和CIN的相关性[12]。因此，本研究的目的是评估血清胆红素水平与CIN发生风险的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 连续入选2013年1月-2017年1月在本院心内科行PCI的2 165例患者。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）入院拟行PCI术；（3）均自愿签署知情同意书。排除标准：（1）曾行肾移植、需长期血液或腹膜透析；（2）PCI术前1周内有造影剂接触史；（3）PCI术前2周内有他汀类药物、肾脏保护剂（N-乙酰半胱氨酸、茶碱、前列腺素E1、碳酸氢钠）或肾毒性药物（类固醇或非类固醇抗炎药、氨基糖苷类、两性霉素B、顺铂）接触史；（4）PCI前心源性休克、妊娠及造影剂过敏史。所有入选患者，最后根据是否发生CIN，分成CIN组179例和非CIN组，采取倾向性匹配方法，从非CIN组中选取与CIN组匹配的患者180例为对照组。该研究已获得本院医学研究伦理委员会批准。

1.2 方法 （1）所有患者留取术前及术后连续3 d的血肌酐水平，采用简化的MDRD公式计算肾小球滤过率（eGFR）。同时检测术前血清胆红素水平，空腹血糖、血脂、尿素氮、高敏C反應蛋白及白蛋白水平。入院24 h内行超声心动图检查评估左室射血分数（LVEF）。（2）由手术医师根据介入操作规范进行介入手术。术中统一使用非离子、低渗造影剂（碘帕醇或优维显）；术前及术后使用生理盐水，按1 mL/（kg·h）的速度水化6～12 h，LVEF<40%的心功能不全患者速度减半[4]。住院期间药物治疗由心内科医生依据指南及病情决定。（3）研究终点：主要终点是CIN的发生，定义为造影剂暴露后48～72 h内血清肌酐绝对值升高≥44.2 ?mol/L或较基础值升高≥25%，并排除其他原因所致的肾功能损害[4]。次要终点为全因死亡、需要肾脏替代治疗、急性心功能不全、非致死性心肌梗死、靶血管血运重建或脑血管意外。

1.3 观察指标 观察患者入院时、48～72 h和30 d时的实验室检验指标、主要心血管不良事件以及血液透析发生率，并分析CIN发生的相关危险因素。

1.4 统计学处理 采用SPSS 16.0软件对所得数据进行处理。符合正态分布的计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验；非正态分布计量资料以M表示，比较采用Mann-Whithy秩和检验。计数资料以率（%）表示，采用字2或Fisher检验；应用单因素Logistic回归分析可能与CIN相关的危险因素；再采用逐步回归法（P<0.1）对上述经单因素分析显示有统计学及临床意义的因素进行多因素Logistic回归分析，得出CIN的独立危险因素，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的基线资料比较 本研究共纳入359例患者（CIN患者179例和对照组180例），平均年龄（66.7±10.5）岁，其中60.7%是男性。两组患者间的动脉粥样硬化危险因素，如糖尿病、吸烟、高血压和高血脂比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。但与对照组相比，CIN组患者的LVEF明显降低，差异有统计学意义（P<0.001）。两组患者的血红蛋白、WBC、血小板计数、LDL-C、甘油三酯和直接胆红素水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。但与对照组相比，CIN组患者的血糖、尿酸、NLR和RDW水平明显更高，且总胆红素水平较低，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。CIN组中女性的总胆红素水平为（8.20±2.15）μmol/L

明显低于男性的（8.86±2.33）μmol/L，比较差异有统计学意义（P=0.03<0.05）；吸烟者的总胆红素水平为（8.23±2.27）明显低于不吸烟者的（8.90±2.68）μmol/L，比较差异有统计学意义（P=0.02<0.05）。见表1。

2.2 患者入院时、48～72 h及30 d有关指标结果比较 入院时、48～72 h以及30 d的血尿素氮、肌酐、eGFR、总胆红素和直接胆红素水平分析结果显示，CIN组患者的总胆红素水平始终低于对照组。CIN组患者的肾功能在48～72 h发生下降，而在30 d时则恢复正常。见表2。

2.3 两组患者不良事件发生率比较 CIN组患者的死亡率为1.1%与对照组的1.6%比较，比较差异无统计学意义（P=0.35>0.05）。CIN组患者的卒中发生率为0.5%，对照组为0，比较差异无统计学意义（P=0.56>0.05）。但CIN组患者的心肌梗死发生率为2.7%、肺水肿为2.7%以及血液透析发生率为10.6%均明显高于对照组的1.6%、0.5%及0，比较差异均有统计学意义（P=0.03、0.00、0.00）。

2.4 多因素分析结果 多因素分析显示，糖尿病、LVEF<50%、尿酸、NLR和总胆红素是CIN发生的独立危险因素。见表3。

3 讨论

本研究发现，PCI患者中血清胆红素水平与CIN的发生显著相关。总胆红素水平降低是PCI术后CIN发生的独立危险因素。另外，糖尿病、左心室射血分数、尿酸和NLR亦是CIN发生的独立危险因素。已有研究表明慢性肾病、糖尿病、心功能不全及造影剂的剂量是CIN发生的危险因素，因此Merhran评分的建立可用于评估CIN发生风险[1]。然而，该评分需要明确造影剂的类型、剂量以及详细病史，在临床实践中使用起来并不方便；同时，涉及造影后的相关因素，无法在造影剂接触前进行CIN的预测。因此，更加迫切需要单一、简便，同时能高效预测CIN发生的生物标记物。尽管CIN的病理生理机制尚未明确；然而，氧化应激、肾髓质缺血缺氧及内皮功能不全是公认的关键机制。而胆红素，作为一种内源性抗炎和抗氧化分子，它是血红素加氧酶（HO）作用下血红素的代谢终产物。Ames等[13]认为在血浆和血管外间隙中，白蛋白结合型胆红素是一种生理性抗氧化物。血清胆红素升高作为抗氧化应激（氧自由基，ROS）的标志之一。本研究发现，其与CIN的发生显著相关。Goodman等[14]在CIN大鼠模型中引入HO-1，发现HO-1能抑制超氧化物歧化酶的产生。此外，ROS生成增加更易发生CIN，而该风险与造影剂量相关[15]。胆红素能够预防动脉粥样硬化的发生，很可能是通过清除氧自由基来发挥效应的[16]。既往关于血清胆红素与CIN的相关报道较少。目前仅有1项研究报道了两者的相关性[17]，然而，该研究样本量小，并且非CIN与CIN两组患者基线特征差异大。此外，两组患者的造影剂量也不一致（P<0.05）。本研究中，笔者纳入更大样本量的人群，同时采用了年龄和危险因素相匹配的队列作为对照组。此外，两组患者所用的造影剂量相同，这提高了本研究结果的可靠性。另外，血清尿酸也具有抗氧化防御作用，阻止年老和癌症发生[13-14]。尿酸反映了生活方式红肉和酒精的摄入，本研究中笔者也发现尿酸与CIN有关。因此，在CIN风险预测时，最好同时考虑胆红素和尿酸。RDW升高与促红细胞生成障碍和红细胞降解有关，这反映了慢性炎症和氧化应激。Kurtul等[6]发现RDW与CIN相关。虽然笔者无法确定RDW的确切机制，但本研究的结论与Kurtul等[6]研究相一致。本研究亦存在一些局限性。如本研究是一项回顾性单中心研究，研究结果需要前瞻性多中心研究进一步验证。

總之，本研究发现低总胆红素水平是PCI术后CIN发生的独立危险因素。胆红素水平升高（或等效分子）或许可以成为PCI术后预防CIN发生的潜在作用靶点，因为血清总胆红素水平升高与CIN风险降低有关。未来还需要进一步研究来明确胆红素预防CIN发生的确切机制。

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