妊娠期单核细胞增多性李斯特菌感染及对母儿的影响

肖玲 邹丽颖

[摘要] 单核细胞增多性李斯特氏菌属于李斯特氏菌属，为人畜共患的致病菌，人类主要是通过食用被污染食品而感染，感染后可导致李斯特菌病。该病原菌可产生一种溶血性外毒素，对人类有很强的致病性，常见于免疫功能低下的者，如妊娠、老年人、免疫缺陷者以及胎儿、新生儿（通过母婴垂直传播或少数者通过阴道分娩时感染）等。人体感染后可引起菌血症、败血症、脑膜炎及流产等症状，因其症状不典型，导致诊断困难。李斯特菌病有较高的死亡率。本文旨在阐述妊娠期单核细胞增多性李斯特菌感染及对母儿的影响，以改善妊娠结局。

[关键词] 菌血症；单核细胞增多性李斯特氏菌；李斯特菌病；流行病学；妊娠

[中图分类号] R714 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）05（c）-0030-04

Listeria Monocytogenes infection in pregnancy and its impact on mother and infant

XIAO Ling1 ZOU Liying2▲

1.Department of Obstetrics， the First Maternal and Child Health Hospital of Dongchen District， Beijing 100007， China； 2.Department of Obstetrics， Beijing Obstetrics and Gynaecology Hospital， Capital Medical University， Beijing 100026，China

[Abstract] Listeriosis is an anthropozoonosis caused by Listeria monocytogenes （L. monocytogenes）. It is acquired by humans primarily through consumption of contaminated food. Listeria monocytogenes has strong pathogenicity to human through produced the hemolytictoxin， especially high risk patients such as pregnant women， elderly people， immuno compressed people， unborn babies， andneonates （through vertical transmission from the mother or， more rarely， at birth by ascending colonisation from the vagina）. Infection causes a spectrum of illness， including bacteraemia， sepsis， meningoencephalitis and abortion， but symptoms are nonspecific and diagnosis is difficult. Alsolisteriosishas a highmortality. The aim of this review article is to introduced the relationship between it and pregnacy， so as to improve the pregnancy outcome.

[Key words] Bacteraemia； Listeria monocytogenes； Listeriosis； Epidemiology； Pregnancy

單核细胞增多性李斯特菌（Listeriamonocytogenes，LM）又称为李斯特菌，属于革兰阳性杆菌，在自然界中广泛存在，是导致人体李斯特菌病（Listeriosis diseases）的唯一病原体。其进入人体后是否致病与菌量和宿主的年龄、免疫状态有关，易感人群为新生儿、孕妇、老人和免疫功能缺陷者。有研究报道，妊娠期妇女感染李斯特菌的风险较普通人群高13倍[1]。妊娠期感染LM会导致流产、胎死宫内或死产、早产、绒毛膜羊膜炎、孕妇和新生儿败血症[2-3]，且被感染的胎儿和新生儿预后极差，病死率高达25%～30%[4]。据WHO统计欧洲国家每年发生LM的感染率为每10万人0.3～7.5例，而在孕妇中发生率更高，为每10万人12例[5]。本文旨在对妊娠期感染LM对母儿的影响及LM特点进行综述。

1 LM的生物学特性

LM为1926年，Murray等[6]通过对6只猝死幼兔的研究首次报道一种革兰阳性的厚壁菌属，并把它归为产单核细胞菌属，1940年以Joseph Lister的名字命名为LM。LM是一种革兰阳性短杆菌，需氧或兼性厌氧菌，常呈V字型排列，偶有球状、双球状，无芽胞，一般不形成荚膜，但在营养丰富的环境中可形成荚膜。LM是李斯特菌属中致病力最强的细菌，死亡率为20%～30%[7]。该菌的生长范围为2～42℃（也有报道在0℃能缓慢生长），最适培养温度为35～37℃，在pH中性至弱碱性（pH 9.6）、氧分压略低、二氧化碳张力略高的条件下生长良好。李斯特菌耐寒不耐热，80℃ 1 min即可全部灭活，而在-20℃低温条件下仍可部分存活，并对反复冷冻有抵抗能力[8]。该菌可污染各种食品，人和动物均可携带。人类主要经口传播，在人和动物粪便中可被检测到[9]，WHO将其列为21世纪四大食源性致病菌之一[10]。

目前国际上公认的李斯特菌共有7个菌株：单核细胞增生李斯特菌（L.monocytohenes）、绵羊李斯特菌（L.iuanuii）、英诺克李斯特菌（L.innocua）、威尔斯李斯特菌（L.welshimeri）、西尔李斯特菌（L.seeligeri）、格氏李斯特菌（L.grayi）、默氏李斯特菌（L.murrayi），但只有LM与人类感染密切相关[11]。人LM病与各种高危因素相关，如年龄>50岁、糖尿病、免疫缺陷、肝功能衰竭、HIV感染及脾切除等[12]。孕妇及新生儿也是易感者[13]。利用不同的显色培养基使其菌落颜色不同于其他菌属来区分LM与其他李斯特菌，从而实现快速分离。LM有16个血清型：1/2a、1/2b、1/2c、3a、3b、3c、4a、4ab、4b、4c、4d、4e、5、6a、6b和7，其中对人致病的主要为血清型4b、1/2a和1/2b；从食品中分离得到的血清型主要为1/2a（54.72%），1/2b（20.75%）和1/2c（18.87%），4b血清型相对较少[14]。这几种血清型均有较强的致病性，能引起严重的李斯特菌食源性疾病，危害身体健康。据WHO统计欧洲国家每年发生LM的感染率为0.3～7.5例/10万，而孕妇的发生率为12例/10万人[5]，新生儿发病率约0.052%[15]，病死率高达25%～50%[16]。

2 发病机制

LM是一种细胞内寄生菌，侵犯宿主后被巨噬细胞吞噬并在其中寄生繁殖。该菌的清除依赖于细胞免疫，体液免疫反应对该菌的作用是有限的[17]，所以临床上细胞免疫功能缺陷的人群如恶性肿瘤、化疗或器官移植、长期使用大剂量糖皮质激素及免疫抑制剂的患者发病率高，而且病死率高。LM通过其各种毒力因子在食品和环境中生存并繁殖，侵袭胃肠道防御系统、上皮细胞屏障及免疫系统细胞，并全身扩散，甚至透过血脑屏障和胎盘屏障[18]。LM主要毒力因子是溶血素LLO，还有其他毒力因子如磷酸肌醇特异性磷脂酶C（PI-PLC）、卵磷脂特异性磷脂酶c（PC-PLC）和一个依赖锌的金属蛋白酶。有研究表明，LLO是一个多功能的毒力因子，能引起宿主细胞诸多反应，如细胞增殖、黏膜细胞外渗作用、巨噬细胞中细胞因子的表达、树突状细胞的凋亡、磷脂代谢及引起机体产生免疫反应等[19]。LM被吞噬后，在吞噬溶酶体发挥作用前通过释放毒素产生溶血素O（LLO）从而脱离吞噬体。LLO为α溶血素，介导细菌溶解。此外，LLO还通过抑制巨噬细胞抗原递呈而引发感染。LM产生的另两种毒素，磷酸肌醇特异性磷脂酶C（PI-PLC）和卵磷脂特异性磷脂酶c（PC-PLC），通过在宿主细胞上钻孔发挥作用，还可破坏磷脂酰肌醇和卵磷脂脂质膜[20]。此外，LM的另一个毒力因子是一种锌离子依赖性蛋白酶，通过外毒素样作用破坏宿主细胞。LM还可刺激机体产生肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素和T细胞毒反应，诱导机体免疫反应。LM可穿透胎盘内皮细胞层感染胎儿[21-22]。

人类一旦感染李斯特菌，临床表现不同，存在个体差异，对于免疫功能低下者，如新生儿和孕妇这些易感人群，易出现脑膜炎、败血病、流产、早产、死产；新生儿可出现细菌性脑膜炎、肉芽肿、呼吸障碍和多器官功能障碍等侵袭性疾病。

3 LM感染对围生期妇女、胎儿或新生儿的影响

3.1 LM对围生期妇女的影响

孕妇发生李斯特菌感染高于非孕妇18倍多[23]，妊娠期感染按时期不同而导致流产、早产，孕足月分娩时可传染给胎儿引起新生儿严重感染，如新生儿肺炎、脑膜炎，严重者可导致围生儿死亡[24]。孕期由于孕激素水平升高导致细胞免疫功能低下[25-26]，使孕妇成为胞内微生物感染的易感者[27-28]。在欧美国家曾多次发生李斯特菌病暴发流行，主要因为受LM污染所致，如1985年美国加利福尼亚洲墨西哥式干酪中毒事件，报道有142例感染李斯特菌，其中孕妇占65.5%[29]。

一旦孕妇发生感染，其症状与感冒症状表现相似[30]。Lomont等[34]对191例LM感染孕妇的研究显示，32%的感染孕妇表现为感冒症状，65%者有发热，还有其他症状如背痛（21.5%，误认为尿路感染），头痛（10.5%），呕吐、腹泻（7%），肌肉痛（4%）和咽喉痛（4%），大约29%的孕妇无明显症状。

孕期感染李斯特菌可能引发严重的后果，如流产、死胎、绒毛膜羊膜炎、早产、母亲和新生儿脓毒症等。LM感染孕妇自发性流产率为10%～20%，早产率为50%，胎死宫内为11%，胎儿窘迫为34%，有75%的患者孕早期发生羊水粪染[31-32]。有研究认为[33]，孕28周后李斯特菌感染的发生率高出孕早期的2倍。但感染越早，胎儿的预后越差，一般结局为流产和死产。

3.2 LM对胎儿或新生儿的影响

李斯特菌通过垂直传播从母亲传染至胎儿，有可能是吸入污染的羊水，也有可能经母体胎盘循环或生殖道逆行感染。与B族链球菌相似，李斯特菌属也可以通过消化道传播至生殖道，此外，有报道，存在院内交叉感染传播。存活新生儿中李斯特菌感染发生率大约为8.6/10万[35]，是导致新生儿脑膜炎的主要原因之一。一项研究报道，当母亲被诊断为李斯特菌病时，68%的新生儿发生感染，而其中68.2%完全痊愈，12.7%的会发展为远期神经系统后遗症，婴儿死亡率为24.5%[31]。根据传播途径不同（垂直传播和院内交叉感染传播）分为早发型和晚发型[36]。

早发型多見于早产儿，多发生于出生后的36 h内，主要表现为败血症[37]，可伴有呼吸困难及肺炎。本型多由胎-母垂直传播、宫内感染所致，最先表现为呼吸道症状如呼吸急促、青紫等。晚发型多发生于出生7 d后至数周[38]，多见于足月儿，主要表现为脑膜炎[39]。李斯特菌可直接通过血脑屏障进入脑实质及脑干引起脑膜脑炎及脑干脑炎[40]。有报道称，94%晚发型表现为脑膜炎[37]。

4 诊断及防治

李斯特菌感染的诊断除上述不典型的临床表现为，更多地依赖于临床检验，临床检验通常可见单核细胞显着增多，由于李斯特菌病临床症状的多样性和血清检测特异性低因而该病的确诊仍须依赖于细菌培养。快速诊断具有重要意义，从而为预防妊娠时再次感染及新生儿的治疗提供依据。妊娠期间若孕妇发热，通过血培养以明确诊断，以便及时治疗，因为李氏杆菌病对孕妇的影响较小，但严重感染胎儿，为此，一旦出现上述症状孕妇应及时就诊。

李氏杆菌感染通常需要抗菌治疗。抗生素有β-内酰胺类、氨苄青霉素，单独或联合氨基糖苷类，经典用药庆大霉素。对上述药物过敏者可选择甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑、红霉素、万古霉素和氟喹诺酮类药[41]。早期诊断和抗生素应用有利于改善妊娠结局。

李斯特菌通过污染的各类食品传播，因此，控制LM的感染途径极为重要，能起到有效的预防作用。美国CDC推荐5条措施以降低李斯特菌病风险[42]：①彻底加热生的动物性食品，如牛肉、猪肉和家禽；②彻底清洗蔬菜；③未加工与己加工的食品和即食食品要分开；④牛奶要经巴氏消毒；⑤加工生食品后的手、刀和砧板要洗净。

综上所述，LM对母儿危害严重，国内报道显示其发病率有上升趋势。产科医师在围生期保健过程中进行LM的相关知识的宣教，比如告知围生期妇女勤洗手、保持餐具清洁、生熟分开、不吃生冷和久存冰箱的食物、饮用煮沸牛奶等，同时产科医生对本病的病因、发病机制、临床表现、诊断治疗和预防知识进行学习，了解LM的病原学和感染特点。重点监护围生期有高危因素如孕期发热、胎儿窘迫、胎膜早破、羊水粪染、早产人群，及时完善相关检查，以协助诊治。高度怀疑该菌感染时，及早予以有效抗生素治疗，建议根据药敏结果和疗效及时调整抗生素，做到早诊断、早治疗，以提高治愈率，改善预后。

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（收稿日期：2017-12-28 本文编辑：任 念）