IgA肾病残余蛋白尿非免疫抑制剂药物治疗进展

胡妍琦 李六生

[摘要] IgA腎病在全球范围内是导致终末期肾病的主要原因，任何能减少蛋白尿干预措施均有利于延缓IgA肾病进展。目前肾素-血管紧张素系统抑制剂的应用有时并不能使IgA肾病蛋白尿完全缓解，往往需要其他非免疫抑制剂药物治疗，包括鱼油、活性维生素D、舒洛地特、肾素抑制剂、醛固酮受体拮抗剂、他汀类药物等。该文结合国内外文献就IgA肾病残余蛋白尿非免疫抑制剂药物治疗进展作一综述。

[关键词] IgA肾病；残余蛋白尿；非免疫抑制剂；药物治疗

[中图分类号] R692.6 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）05（c）-0034-04

Progress of non-immunosuppressant therapy for IgA nephropathy with residual proteinuria

HU Yanqi LI Liusheng

Department of Nephrology， People′s Hospital of China Three Gorges University， Hubei Province， Yichang 443000， China

[Abstract] IgA nephropathy （IgAN） is a common cause of end stage renal disease in the world. Any intervention to reduce proteinuria is helpful to slow the progress of IgAN. At present，sometimes complete remission of IgAN with proteinuria cannot be achieved through the use of renin angiotensin system inhibitor， thus other non-immunosuppressant drugs， including fish oil， active vitamin D， Sulodexide， adrenergic inhibitor， aldosterone receptor blockade， statins and so on are often needed. By analyzing the related literature， this paper reviews the progress of non-immunosuppressant therapy for IgAN with residual proteinuria.

[Key words] IgA nephropathy； Residual proteinuria； Non-immunosuppressant； Drug treatment

IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN）发病率高，在全球范围内、尤其亚洲国家是最常见的肾小球肾炎，也是导致尿毒症主要原因。蛋白尿既是IgAN重要临床特征，又是导致肾病加重的损伤因素，治疗后的残余蛋白尿同基线蛋白尿一样与肾脏高风险预后有着密切联系。所谓残余蛋白尿是指经足量肾素血管紧张素系统阻滞剂（renin angiotensin system inhibitor，RASI）治疗3～6个月，尿蛋白排泄量仍大于正常水平[1]。因此，如何迅速有效降低IgAN残余蛋白尿是目前研究热点，本文就近年来关于IgAN残余蛋白尿非免疫抑制剂治疗进展作文献综述，为临床治疗提供新的策略。

1 鱼油

鱼油富含ω-3多不饱和脂肪酸，具有抑制系膜细胞增生、调节血脂、扩张血管及抗炎症等作用。由106例IgAN患者参与的多中心随机对照研究中，经过长达6.4年随访结果表明，服用鱼油有助于减少尿蛋白及稳定肾功能[2]。一项由意大利学者[3]进行的关于鱼油治疗IgAN临床研究，该研究将30例已使用RASI治疗的IgAN，患者随机分为两组，对照组继续RASI治疗，治疗组在RASI基础上加用鱼油，结果发现鱼油组蛋白尿减少率为72.9%，而RASI组为11.3%，两组间比较差异有统计学意义。Alexopoulos[4]等进行了一项为期4年的前瞻性观察，该研究纳入了34例血肌酐大于1.5 mg/dL，24 h蛋白尿定量大于1 g的进展性IgAN患者，其中18例患者为鱼油治疗组，另16例为对照组，结果显示治疗组蛋白尿显著减少，而对照组蛋白尿无明显减少。

然而，日本学者[5]用鱼油治疗18例IgAN患者，观察时间12个月，结果发现鱼油组患者尿蛋白/肌酐水平较前有所下降，但差异无统计学意义，而对照组无改善。由于该研究观察例数太少，因而研究者并不能明确回答鱼油确切疗效。国内学者宋锴等[6]进行的鱼油治疗IgAN的Meta分析，该结果显示与对照组比较，鱼油组蛋白尿水平明显降低，差异有统计学意义。鱼油在IgAN的治疗中存在一定价值，但褒贬不一，大多数学者建议将鱼油作为IgAN安全且值得尝试的补充治疗，2012年KDIGO肾小球肾炎临床实践指南中也建议3～6个月RASI治疗后蛋白尿持续大于1 g/d的IgAN患者可使用鱼油治疗[7]。

2 活性维生素D

维生素D属于固醇类衍生物，近年研究显示活性维生素D有调节免疫、抗炎、抑制肾小球系膜细胞增殖、预防足细胞凋亡和减少蛋白尿作用[8]。流行病学研究发现维生素D和IgAN蛋白尿发生、发展密切相关[9]。英国学者进行了一个开放标签小样本、非对照研究[10]，观察了活性维生素D在IgAN患者中的降尿蛋白作用，该研究者入选了经RASI治疗至少6个月，仍存在持续蛋白尿的IgAN患者10例，经活性维生素D 治疗12周后发现，尿蛋白随着时间延长明显下降（P = 0.03），该研究的局限性在于为一个小样本的非对照研究。学者Liu等[11]的一项观察性研究历时2年，将50例经RASI充分治疗后尿蛋白仍高于0.8 g/24 h的IgAN患者随机分为两组，治疗组治疗方案是1周2次口服活性维生素D 0.5 μg，对照组采用原治疗方案不变，结果两组尿蛋白水平在观察终点比较，差异有统计学意义。

此外，最新的一項纳入7个针对中国人群随机对照临床试验的Meta分析[12]显示，活性维生素D能显著降低IgAN患者蛋白尿水平，且相比于对照组，活性维生素D未明显增加高钙血症副作用。由于该Meta分析缺乏高质量的研究，因此关于其疗效、最佳剂量、不良反应、安全性等问题有待更多、更大规模的临床研究去证实。

3 舒洛地特

舒洛地特由80%的低分子肝素和20%的硫酸皮肤素组成，带负电荷，是肾小球基底膜、系膜细胞和内皮细胞蛋白糖基化修饰的主要方式，其肾脏保护作用机制可能与降低IgAN患者血浆纤维蛋白原水平、改善肾小球微循环、抑制肾小球内凝血向炎症转化有关[13]。

近期韩国的一项多中心、随机、双盲研究[14]入选了77例IgAN患者，随机分为舒洛地特（75 mg/d）组、（150 mg/d）组及安慰剂组，经过6个月治疗，24 h 蛋白尿定量下降大于50%的比例三者之间无明显差异，但舒洛地特（150 mg/d）组结果显示舒洛地特具有明显时间依赖性降蛋白尿作用。Yang等[15]采用小剂量舒洛地特治疗基础使用足量RASI治疗的IgAN患者20例，该组患者平均尿蛋白肌酐比值（1.5±0.6）g/g。经12个月治疗，结果提示加用舒洛地特治疗后尿蛋白肌酐比值明显下降，25%的患者尿蛋白肌酐比值下降的幅度大于50%，且40%的患者尿蛋白肌酐比值在1.0 g/g以下。国内欧阳南等[16]将54例Lee氏分级Ⅱ～Ⅳ级、24 h尿蛋白定量<3.5 g的IgAN患者，采用完全随机分组方法分为舒洛地特联合缬沙坦治疗组和缬沙坦对照组，结果提示治疗组和对照组24 h尿蛋白定量下降率分别为48.46%和24.75%，两者差异有统计学意义。从现有的报道来看，舒洛地特是一种治疗IgAN蛋白尿有效的新途径，且安全、有效，局限在与研究的样本量太少，随访时间短，目前尚仍需要更大样本的随机对照研究评估其疗效。

4 肾素抑制剂

阿利吉仑是首个小分子、具有高度选择性的长效肾素抑制剂，能同时减少肾素、血管紧张素Ⅰ及血管紧张素Ⅱ活性，能从源头上完全阻断RAS激活。一项涉及103例非糖尿病性慢性肾脏病临床研究中，肯定了阿利吉仑降蛋白尿作用的有效性[17]。

目前，国内外应用肾素抑制剂治疗IgAN的研究报道较少。Szeto等[18]开展了一项随机对照研究，其目的是评估阿利吉仑对IgAN的降蛋白尿作用，共纳入22例经RASI治疗至少3个月仍有蛋白尿的IgAN患者，随机分为阿利吉仑组和安慰剂组，治疗4周后阿利吉仑组蛋白尿显著减低，与安慰剂组比较，蛋白尿减少有统计学意义，该研究对阿利吉仑的安全性也给予了肯定，不良事件的发生率与安慰剂组没有差异，然而其长期疗效有待进一步研究。在香港进行的另一项关于阿利吉仑治疗IgAN前瞻性、开放标签的研究[19]中，共纳入25例经足量氯沙坦治疗后蛋白尿仍无明显减少的IgAN患者，在氯沙坦治疗的基础上继续给予12个月阿利吉仑治疗，结果显示阿利吉仑能显著降低IgAN患者尿蛋白，其机制可能与降低血白介素-6及转化生长因子β水平有关。由于阿利吉仑不影响体内缓激肽水平，对RASI过敏或出现血管性水肿的患者可以使用阿利吉仑。尽管还需要更大样本、多中心、随机对照的研究来进一步证实阿利吉仑对IgAN蛋白尿作用，但阿利吉仑对IgAN显示出良好的应用前景。

5 醛固酮受体拮抗剂

醛固酮受体拮抗剂分非选择性和选择性两种，前者以螺内酯为代表，后者以依普利酮为代表，研究证实醛固酮受体拮抗剂可以逆转醛固酮逃逸所造成的肾脏损伤。有研究表明联合使用螺内酯和ACEI或ARB降蛋白尿效果较ACEI联合ARB好[20]。

张庆娴等[21]将32例经3个月足量RASI治疗，但蛋白尿仍>0.5 g/d的IgAN患者分为螺内酯治疗组和对照组。对照组继续单一RASI治疗，治疗组在对照组治疗基础上加用螺内酯（20 mg/d）。经过9个月治疗随访，螺内酯治疗组尿蛋白变化率为-43.6%，对照组尿蛋白变化率为15.1%，两组间比较差异有统计学意义。螺内酯治疗组有9例发生蛋白尿缓解而对照组只有1例（P = 0.003）。尽管螺内酯组有较高的男性乳房发育，但所有患者未发生其他严重不良反应。国内进行的另一项随机对照研究[22]评估了螺内酯治疗IgAN患者的疗效，观察时间16周。结果发现螺内酯组第8周时比治疗前下降18.5%（P = 0.001），16周时下降35.1%，对照组至16周时下降5.3%（P = 0.263），表明接受RASI治疗的IgAN患者加用螺内酯能够安全有效的减少蛋白尿排泄。目前醛固酮受体拮抗剂作为抑制RAS系统补充靶点，在IgAN患者中的临床应用尚不成熟，其有效性需要更大规模的、随访时间长的随机对照研究加以评价。

6 他汀类药物

他汀类药物主要作用是降低血胆固醇水平。但近年研究发现，他汀类药物能显著降低IgAN大鼠尿蛋白排泄，其机制主要与抑制肾小球系膜细胞增殖、抗氧化应激有关[23-24]。一项采用氟伐他汀（40 mg/d）治疗IgAN随机对照研究[25]，选取了40例血肌酐水平低于1.8 mg/dL的IgAN患者，经过6个月治疗，研究结果发现与对照组治疗相比，氟伐他汀组治疗后蛋白尿明显降低。Kano等[26]将30例伴中量蛋白尿的IgAN患者随机分为双嘧达莫（5 mg/kg）对照组以及氟伐他汀（20 mg/d）联合双嘧达莫治疗组各15例，随访12个月，研究结论提示，与对照相比，氟伐他汀联合双嘧达莫治疗组更能迅速而持久降低IgAN患者蛋白尿，且未见明显不良反应，该研究表明他汀类药物对于中量蛋白尿IgAN患者具有降尿蛋白作用，在临床中值得推荐。

然而，在Moriyama等[27]的一项研究中，入选了24例未接受激素和免疫抑制剂治疗的IgAN患者服用他汀类药物治疗，结果显示他汀类药物虽然具有稳定IgAN患者肾功能的作用，但该组患者治疗前、后蛋白尿比较差异无统计学意义。迄今为止，他汀类药物对IgAN 蛋白尿患者的疗效仍然是未知的，但综合目前的研究结果，对于合并心血管危险因素及脂质代谢紊乱的IgAN患者加用他汀类药物治疗有益的[28]。

7 其他治療

包括前列腺素E1（PGE1）、尿激酶、普罗布考、中药等。PGE1具有直接扩张血管、抑制血小板聚集、增加肾脏血流量、降低肾小球有效滤过压等作用，在Tian等[29]的一项关于PGE1治疗IgAN的随机对照研究中，结果显示PGE1确实对IgAN有较好的降蛋白尿效果。尿激酶具有改善肾脏局部纤溶，清除肾内沉积的纤维蛋白作用，Chen等[30]进行的随机对照临床试验证实了尿激酶能显著降低IgAN患者蛋白尿。非他汀类调脂药普罗布考被发现具有强大抗氧化作用，一项在24 h蛋白尿定量大于1 g/d的IgAN中进行的多中心、前瞻性、随机对照研究[31]中，与ARB组比较，ARB加普罗布考组进一步减少了IgAN患者的尿蛋白。中药治疗IgAN蛋白尿在我国得到广泛应用，其机制主要与抗炎症、抑制系膜细胞增生有关，但是远期疗效评价不一，尚需要更多设计良好的RCT研究进一步验证[32-33]。

8 小结

任何降低蛋白尿的干预措施均有利于延缓IgAN进展[33]，尽管RASI依然是治疗IgAN蛋白尿的基石药物，但是临床上若单用RASI治疗，其降蛋白尿的作用有限。以RASI治疗为基础，联合其他非免疫抑制剂药物如鱼油、活性维生素D、舒洛地特等，患者的蛋白尿水平均能显著降低。但是这些药物的长期疗效和安全性如何，仍期待更多高质量的临床研究去证实，从而为IgAN残余蛋白尿的治疗方案提供循证支持。

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（收稿日期：2018-02-11 本文编辑：苏 畅）