84例典型副肿瘤抗体阳性者肿瘤诊断率及肿瘤标志物检测状况分析

刘 霞， 吴艳艳， 王金玲， 兰 贺， 刘 丽， 王培昌

（首都医科大学宣武医院检验科，北京 100053）

副肿瘤综合征是指全身性或系统性恶性肿瘤在患者体内未发生转移的情况下已引起远隔器官的功能或病理改变，导致如神经、骨髓、消化、泌尿、内分泌、骨骼等系统的病理效应。在神经系统，包括中枢神经系统、周围神经系统、神经肌肉接头产生的病变，称为神经系统副肿瘤综合征（paraneoplastic syndrome of nervous system，PNSNS）[1]。典型副肿瘤抗体包括抗Hu抗体、抗Ri抗体、抗Yo抗体、抗PNMA2（Ma2/Ta）抗体、抗CV2抗体和抗Amphiphysin抗体，上述抗体皆为神经元抗原谱抗体，其阳性在PNSNS诊断中具有重要意义[2]。目前，关于PNSNS患者的肿瘤诊断率及肿瘤标志物检测情况的报道较少。为此，本研究通过对86例典型副肿瘤抗体阳性者肿瘤诊断率、肿瘤标志物检测状况及检测结果进行分析，以期为临床提供有价值的参考。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取2014年8月—2017年2月在首都医科大学宣武医院检验科特检室行神经元抗原谱IgG抗体检测的住院患者8 000例，其中典型副肿瘤抗体阳性者84例（男52例，女32例，年龄13～83岁）。通过电子病历查询系统，从终末病历中查询84例典型副肿瘤抗体阳性者的基线资料、终末诊断、肿瘤标志物检测情况及检测结果等信息。

1.2 检测方法

1.2.1 样本采集与处理 收集所有对象血清或乙二胺四乙酸、肝素、柠檬酸盐抗凝血浆1 mL。典型副肿瘤抗体检测前以样本缓冲液进行1∶101倍稀释。另采用分离胶管（红头管）采集所有对象全血2 mL，2 860×g离心5 min，分离血清，用于肿瘤标志物检测。

1.2.2 典型副肿瘤抗体检测 采用免疫印迹法检测典型副肿瘤抗体，试剂盒由德国欧蒙医学实验诊断股份公司提供，按标准操作规程（standard operation procedure，SOP）操作，除检测模条自带质控带外，每个分析批加做1个阳性对照和1个阴性对照，结果以阴性、+、++、+++报告。

1.2.3 肿瘤标志物检测 采用cobas 6000全自动电化学发光免疫检测系统（瑞士罗氏公司）及配套试剂（电化学发光法）检测癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原（carbohydrate antigen，CA）125、CA19-9、CA15-3、CA72-4、神经元特异性烯醇化酶（neuro-specif i c enolase，NSE）、细胞角蛋白19片段（cytokeratin fragment 19，CYFRA21-1）、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）、前列腺特异抗原（prostate-specif i c antigen，PSA）、游离前列腺特异抗原（free prostate-specif i c antigen，FPSA），质控品、标准品、校准品均由瑞士罗氏公司提供，严格按SOP文件操作。检测系统校准、性能验证频次及程序按相关程序文件及SOP文件进行，并参加国家卫生计生委临床检验中心及北京市临床检验中心能力验证及室间质评，结果全部合格。每个分析批次加做2个水平（高值、正常值）的质控品。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行统计分析。计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 典型副肿瘤抗体阳性者的年龄分布

84例典型副肿瘤抗体阳性者中男52例（61.9%）、女32例（38.1%），年龄最小者13岁（1例），年龄最大者83岁（2例），平均年龄为55.91岁，男性平均年龄为56.26岁，女性平均年龄为55.31岁；＜20岁者仅1例，＜40岁者共8例（9.5%），≥40岁者76例（90.5%），其中40～55岁和＞55岁者分别占33.33%和57.14%。典型副肿瘤抗体阳性率随年龄升高而升高，≥40岁者阳性率明显高于＜40岁者，55岁以上为高危发病年龄区间。见表1。

表1 84例典型非肿瘤抗体阳性者的年龄分布

2.2 84例典型副肿瘤抗体阳性者抗体分布及终末病例中肿瘤的诊断率

84例典型副肿瘤抗体阳性者中，抗Ri抗体阳性0例，抗CV2抗体+抗PNMA2（Ma2/Ta）抗体双阳性3例，抗CV2抗体+抗Hu抗体双阳性1例。84例典型副肿瘤抗体阳性者终末病历中仅有12例报告肿瘤，占14.29%。其中，12例抗Amphiphysin抗体阳性者和15例抗Hu抗体阳性者中各发现了1例肿瘤，肿瘤诊断率仅为7.4%。3例抗CV2抗体+抗PNMA2（Ma2/Ta）抗体双阳性者中发现乳腺癌2例，但肿瘤标志物结果正常；1例未发现肿瘤，但CYFRA21-1升高；1例抗CV2抗体+抗Hu抗体双阳性者未发现肿瘤、且肿瘤标志物结果正常。见表2。

2.3 典型副肿瘤抗体阳性且未诊断为肿瘤者中肿瘤标志物的检测率及检测阳性率

在72例典型副肿瘤抗体阳性且未作出肿瘤诊断的受检者中，有14例未做肿瘤标志物检测，占19.4%。在58例行肿瘤标志物检测的受检者中，肿瘤标志物结果正常者27例（46.6%）、异常（升高）者31例（53.4%）。未做肿瘤标志物检测及肿瘤标志物结果正常者共41例，占56.9%。见表3。

2.4 典型副肿瘤抗体阳性者的终末诊断

典型副肿瘤抗体阳性者的终末诊断见表4。

表2 86例典型副肿瘤抗体阳性者阳性抗体分布及患者终末病例中肿瘤的诊断率

表3 典型副肿瘤抗体阳性且未诊断肿瘤者中肿瘤标志物检测率及检测阳性率

表4 86例典型副肿瘤抗体阳性者的终末诊断

3 讨论

由于肿瘤细胞与远隔组织细胞具有相似或相同的抗原决定簇，由肿瘤诱导产生的抗体对远隔组织细胞的“攻击”是副肿瘤综合征的主要发生机制。典型副肿瘤抗体的靶抗原多位于神经元细胞内或突触内，其阳性可作为PNSNS独立诊断的依据，特异性达86%[2]。

有研究结果显示，抗Hu抗体阳性的PNSNS患者多表现出脑脊髓炎、感觉运动神经病症状，常见肿瘤为小细胞肺癌（small-cell lung cancer，SCLC）（约85%）、神经母细胞瘤（约15%），少见前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌等。另有研究结果显示，约有58%的SCLC患者典型副肿瘤抗体阳性[3]。抗Ri抗体阳性者以斜视、眼痉挛、小脑共济失调为常见临床表现，常见肿瘤包括乳腺癌、SCLC、卵巢癌、神经母细胞瘤，少见于胃肠道肿瘤。抗Yo抗体阳性者以副肿瘤小脑变性为主，常见肿瘤为乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、畸胎瘤等妇科肿瘤。抗PNMA2（Ma2/Ta）抗体阳性患者多表现脑干脑炎症状，常见于睾丸肿瘤，少见于非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）和乳腺癌。抗CV2抗体阳性者以脑脊髓炎、多发性神经病表现为主，常见于SCLC和胸腺瘤。抗Amphiphysin抗体阳性的PNSNS患者常见僵人综合征、边缘叶脑炎等临床表现，以乳腺癌、SCLC为主。国外的研究结果显示，典型副肿瘤抗体阳性PNSNS患者的肿瘤诊断率为70%～93%[1-2，4-5]。

本研究结果显示，84例典型副肿瘤抗体阳性者终末病历中只有14例报告了肿瘤，肿瘤诊断率仅为14.29%。其中，12例抗Amphiphysin抗体阳性者和15例抗Hu抗体阳性者中各发现了1例肿瘤，肿瘤诊断率仅为7.4%。换言之，约有83%的典型副肿瘤抗体阳性者未诊断出肿瘤，这与西方发达国家PNSNS患者的肿瘤高诊断率形成了较大差距；且本研究中的典型副肿瘤抗体阳性者均为首都医科大学宣武医院神经内科住院患者，而该院神经系统疾病诊疗特色较突出、诊疗条件相对完善，具有一定代表性，提示我国PNSNS患者肿瘤漏诊率可能相对较高。

由于部分PNSNS患者的神经系统症状先发于肿瘤1～3年，因此有部分早期肿瘤患者已出现神经系统症状[6]，而这部分肿瘤依靠常规实验室检查手段较难被发现，需要对患者密切随访1～3年，甚至更长时间。本研究结果显示，在72例典型副肿瘤抗体阳性且未诊断为肿瘤的患者中，有14例未做肿瘤标志物检测，占19.4%，说明临床医生对这部分患者进行肿瘤诊断的意识不强，这也是PNSNS患者肿瘤诊断率低的重要原因之一。

在72例典型副肿瘤抗体阳性且未诊断出肿瘤的患者中，有58例患者进行了肿瘤标志物检测，其中肿瘤标志物结果正常者27例、异常者31例。对于肿瘤标志物结果正常的PNSNS患者，临床医生对肿瘤持续诊断的意识不足，而多数肿瘤标志物对于肿瘤，尤其是早期肿瘤的敏感性和特异性并不高，也可能是PNSNS患者肿瘤诊断率较低的另一重要原因。

虽然部分患者PNSNS症状先发于肿瘤数年，但本研究结果显示，31例肿瘤标志物升高且典型副肿瘤抗体阳性者亦未诊断出肿瘤，占全部84例典型副肿瘤抗体阳性者的36.9%，其存在较大肿瘤瘤体的可能性较大，肿瘤漏诊的原因显然与临床医生经验不足有关。由表4可见，全部84例典型副肿瘤抗体阳性者的终末诊断均为神经系统疾病。如果仅进行头部电子计算机断层扫描、磁共振成像检查，即将肿瘤筛查的重点集中于神经系统或肿瘤的非好发部位，势必造成肿瘤漏诊，这从对患者的随访及与临床沟通中部分得到了证实。

另外，本研究结果还显示，84例典型副肿瘤抗体阳性者中＜20岁仅1例（1.16%），20～39岁7例（8.14%），40～55岁28例（33.33%），而＞55岁48例（57.14%）。由此可见，典型副肿瘤抗体阳性率随年龄升高而升高，＞40岁是PNSNS的高发年龄区间，而＞55岁者则为PNSNS的高危人群。

总之，典型副肿瘤抗体阳性者的肿瘤漏诊率可能相对较高，除因部分患者PNSNS症状迟发于肿瘤外，肿瘤标志物检测率不高、对肿瘤标志物结果正常者肿瘤筛查意识不强以及肿瘤探查部位不甚准确、全面等可能是其主要原因。