滋肾健脾法联合沙格列汀治疗成人隐匿性自身免疫性糖尿病临床观察

唐奇志，潘伟钰，刘剑文，陈聪，张燕华，梁嘉朗，肖静

广东省中西医结合医院，广东 佛山 528200

成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)的发病机制在于胰岛β细胞功能遭到破坏，造成自身胰岛素分泌不足，临床上以发病隐匿及迟发为特点，早期临床症状与2型糖尿病较为相似，其胰岛功能衰退速度3倍于2型糖尿病[1]。肠道激素包括胰高血糖素、胰高糖素样肽-1(GLP-1)及胰岛素在糖尿病病程进展和长期的能量稳态调节中的作用倍受关注。研究表明，GLP-1能改善糖尿病患者高血糖状态下胰岛素第一和第二时相的分泌，并可改善精氨酸刺激的胰岛素分泌，促进胰岛素的合成与分泌，迅速升高血胰岛素水平以降低血糖[2]。在LADA早期，甚至是在有相当的胰岛素分泌能力存在时，胰高血糖素分泌的调节即可受损，表明胰高血糖素参与了LADA的发病机制[3]。如何严格控制血糖、阻止胰岛β 细胞破坏或促进胰岛β细胞再生修复、纠正胰岛α细胞功能紊乱是LADA的研究热点与难点。据临床观察，LADA患者多具有脾肾不足症状，因此脾肾两虚是LADA的发病机制，故本研究旨在通过观察脾肾方联合西药治疗LADA患者的临床疗效，为提高LADA患者的临床疗效寻找新的治疗思路。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2015年1月—2017年1月于本院明确诊断的90例LADA患者，使用随机数字表法分成对照组、沙格列汀对照组、中西医结合治疗组各30例。对照组女12例，男18例；平均年龄(48.4±10.46)岁；平均病程(11.71±4.76)年。沙格列汀对照组女9例，男21例；平均年龄(49.9±9.30)岁；平均病程(12.26±4.74)年。中西医结合治疗组女11例，男19例；平均年龄(49.8±10.66)岁；平均病程(13.10±3.17)年。3组性别、年龄、病程等一般资料比较，差异均无统计学意义(P＞ 0.05)。

1.2 诊断标准 ①糖尿病的诊断依据世界卫生组织拟定的标准[4]；②年龄≥18岁；③谷氨酸脱羧酶(GAD)抗体阳性；④诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗。若同时具备上述3项，排除妊娠糖尿病和其他特殊类型糖尿病后，可诊断为LADA。

1.3 辨证标准 参考《中药新药临床研究指导原则》拟定脾肾两虚证辨证标准：咽干口燥，神疲乏力，多食易饥，口渴喜饮，气短懒言，五心烦热，腰酸膝软，心悸失眠，夜尿频，舌红、少苔或无苔，或舌淡、苔薄白，脉细数无力或细弦等。

1.4 纳入标准 符合诊断标准及辨证标准；性别不限；年龄18～70岁；内生肌酐清除率(CCr)稳定在50 mL/min以上；签署知情同意书。

1.5 排除标准 有严重心脏、肝脏、肾脏、胃肠道和血液疾病者；近2月服用过免疫抑制剂者；过敏体质者。

2 治疗方法

2.1 对照组 予门冬胰岛素30注射液(丹麦诺和诺德公司)治疗，每天2次，皮下注射，初始剂量为：体质量(kg)×0.4U/d，按6∶4比例在两餐前分配。

2.2 沙格列汀对照组 在对照组基础上加用沙格列汀片(阿斯利康制药有限公司)治疗，每次5mg，每天晨起口服1次。

2.3 中西医结合治疗组 在沙格列汀对照组基础上加用脾肾方治疗，处方：黄芪30 g，山药20 g，熟地黄、枸杞子、太子参、苍术各15 g，麦冬、山茱萸各10 g，随症加减：口干加天花粉15 g，石斛10 g；四肢麻痹加络石藤、桑枝各15 g；便秘加肉苁蓉15 g，瓜蒌子20 g；视矇加谷精子、青葙子各15 g。每天1剂，水煎，分早晚2次服用。

3组总疗程均为36周。依据患者的血糖变化情况调节胰岛素剂量，3～5天内调整一次。沙格列汀对照组和中西医结合治疗组使用沙格列汀片及脾肾方均维持每天口服量不变。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标 所有患者于治疗前、治疗12周后、治疗24周后、治疗36周后空腹静脉采血，检测血清糖化血红蛋白(离子交换高压液相色谱法，仪器为M9W-DC-HLC-723G7全自动糖化血红蛋白分析仪)、C肽、GLP-1(酶联免疫吸附法，武汉华美生物工程有限公司)、胰高血糖素(放射免疫分析技术，北京北方生物技术研究所有限公司)。

3.2 统计学方法 应用SPSS19.0软件进行统计分析。计量资料以(±s)表示，整体分析采用重复测量多因素方差分析，3组相同治疗时间之间、同组不同治疗时间之间的比较采用单因素方差分析。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

4 治疗结果

4.1 3组治疗前后糖化血红蛋白水平比较 见表1。整体分析发现：组间比较、时间点比较及分组与时间的交互作用均有统计学差异(P＜0.05)。治疗24周后，3组糖化血红蛋白水平均较治疗前下降，差异均有统计学意义(P＜0.05)。治疗36周后，中西医结合治疗组的糖化血红蛋白水平低于对照组、沙格列汀对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。

表1 3组治疗前后糖化血红蛋白水平比较(±s) %

表1 3组治疗前后糖化血红蛋白水平比较(±s) %

与同组治疗前比较，①P＜0.05；与对照组同期比较，②P＜0.05；与沙格列汀对照组同期比较，③P＜0.05

组 别对照组沙格列汀对照组中西医结合治疗组治疗前8.3±0.90 8.3±1.07 8.4±1.01治疗12周后8.0±0.76 7.9±0.60 7.9±0.62治疗24周后7.5±0.49①7.5±0.49①7.7±0.43①治疗36周后7.1±0.80①7.0±1.01①6.6±0.61①②③

4.2 3组治疗前后空腹C肽水平比较 见表2。整体分析发现：组间比较、时间点比较及分组与时间的交互作用均有统计学差异(P＜0.05)。治疗12周后，3组空腹C肽水平均较治疗前增加，差异均有统计学意义(P＜0.05)。而相对于同组治疗12周后的C肽水平，沙格列汀对照组及中西医结合治疗组治疗24周后的C肽水平均增加，差异均有统计学意义(P＜0.05)。治疗36周后，沙格列汀对照组及中西医结合治疗组的C肽水平均较治疗24周后上升，差异均有统计学意义(P＜0.05)，且较同时间的对照组C肽水平升高，差异均有统计学意义(P＜0.05)，中西医结合治疗组C肽水平高于沙格列汀对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。

表2 3组治疗前后空腹C肽水平比较(±s) pmol/mL

表2 3组治疗前后空腹C肽水平比较(±s) pmol/mL

与同组治疗前比较，①P＜0.05；与同组治疗12周后比较，②P＜0.05；与同组治疗24周后比较，③P＜0.05；与对照组同期比较，④P＜0.05；与沙格列汀对照组同期比较，⑤P＜0.05

组 别对照组沙格列汀对照组中西医结合治疗组治疗前0.74±0.24 0.75±0.25 0.74±0.17治疗12周后0.97±0.18①0.96±0.20①0.98±0.19①治疗24周后1.03±0.14①1.06±0.20①②1.10±0.20①②治疗36周后1.07±0.17①1.20±0.23①②③④1.32±0.18①②③④⑤

4.3 3组治疗前后GLP-1水平比较 见表3。整体分析发现：组间比较、时间点比较及分组与时间的交互作用均有统计学差异(P＜0.05)。治疗24周后，沙格列汀对照组和中西医结合治疗组的GLP-1水平均较治疗前与对照组同期增高，差异均有统计学意义(P＜0.05)。治疗36周后，中西医结合治疗组的GLP-1水平高于沙格列汀对照组与对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。

表3 3组治疗前后GLP-1水平比较(±s) ng/mL

表3 3组治疗前后GLP-1水平比较(±s) ng/mL

与同组治疗前比较，①P＜0.05；与对照组同期比较，②P＜0.05；与沙格列汀对照组同期比较，③P＜0.05

组 别对照组沙格列汀对照组中西医结合治疗组治疗前3.81±1.34 3.73±1.40 3.76±1.34治疗12周后3.99±1.57 4.15±1.76 4.02±2.20治疗24周后4.07±0.91 4.53±0.85①②4.92±1.00①②治疗36周后4.12±0.88 5.01±1.08①②5.54±0.73①②③

4.4 3组治疗前后胰高血糖素水平比较 见表4。整体分析发现：时间点比较有统计学差异(P＜0.05)，组间比较、分组与时间的交互作用均无统计学差异(P＞0.05)。治疗36周后，沙格列汀对照组及中西医结合治疗组的胰高血糖素均较治疗前下降，差异均有统计学意义(P＜0.05)，各组间数据比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。但数据提示，治疗36周后，中西医结合治疗组及沙格列汀对照组的胰高血糖素水平均较对照组下降，中西医结合治疗组的胰高血糖素水平低于沙格列汀对照组。

表4 3组治疗前后胰高血糖素水平比较(±s) pg/mL

表4 3组治疗前后胰高血糖素水平比较(±s) pg/mL

与同组治疗前比较，①P＜0.05

组 别对照组沙格列汀对照组中西医结合治疗组治疗前93.20±21.14 91.81±19.83 91.44±24.81治疗12周后88.97±20.43 86.16±18.48 85.62±15.57治疗24周后86.32±17.32 84.48±20.62 82.24±23.82治疗36周后86.25±18.14 79.84±13.66①78.18±16.30①

5 讨论

人体的血糖稳态是胰岛素和胰高血糖素两种激素共同作用的结果。当进食后，血糖升高时，胰岛素的分泌及作用占主导地位，促进葡萄糖氧化和糖、蛋白质、脂肪三大营养素的合成与代谢，以降低血糖水平。空腹状态下，胰高血糖素分泌，以促进糖原分解及糖异生，将血糖维持在稳定的范围，避免低血糖的发生。正是胰岛α细胞分泌的胰高血糖素和β细胞分泌的胰岛素两种激素的协同和对峙的协调，将人体血糖维持在正常范围内[5]。近年来，随着对GLP-1的深入研究，有学者发现GLP-1还作用于胰岛α细胞，通过抑制胰高血糖素的分泌，减少肝糖输出，降低血糖，这种促进胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌的双重作用，对维持正常血糖水平起着重要作用[6]。

调节胰岛α及β细胞功能是目前治疗LADA的热点，而长期注射胰岛素延缓β细胞衰竭，联合噻唑烷二酮类、双胍类、糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂等治疗，效果也不尽如人意。基于中医药的多靶点作用机制，本研究拟脾肾方以探讨滋肾健脾法联合沙格列汀对LADA患者的作用及机制。

LADA可归属于中医学消渴的疾病范畴。人体禀赋不足，脾气虚而运化之力减弱，或思虑劳倦过度，脾气滞结，或脾气内耗，致脾虚不运；或饮食失节，长期食用肥甘厚味之品，又缺乏运动，则食热内结，化火而耗水谷、伤阴津，形成脾虚，气血津液运化输布紊乱，不能上输华盖，中以转输，使精微郁于血中或随清气下泄，此时血糖可有轻度升高，所以脾虚是产生消渴的重要病理机制[7]。《灵枢·本脏》曰：“肾脆，则善病消瘅，易伤”，指出消渴病之本在肾，肾虚固摄无权，精微不藏而走泄，可致津亏火炽。据临床观察，脾肾两虚是LADA的发病机制，故本研究以健脾滋肾为治则拟脾肾方，方中熟地黄、枸杞子、麦冬、山茱萸滋肾养阴，实寓六味地黄丸之意；黄芪、山药、太子参、苍术健脾益气祛湿，共奏滋肾健脾、益气养阴之效。既可改善气虚症状，改善糖代谢，调节胃肠功能，又补而不腻。

本研究结果显示，治疗36周后，3组糖化血红蛋白均较治疗前下降，提示3组患者的血糖均得到了控制，中西医结合治疗组的糖化血红蛋白低于其余两组，提示加用脾肾方有明显的降糖作用。治疗12周后，各组的空腹C肽水平均较治疗前增加，予以胰岛素加强控制血糖后，β细胞功能较前恢复相关，而在治疗24周及36周后，仅沙格列汀对照组及中西医结合治疗组的C肽水平在继续升高，可推测2组患者的β细胞功能仍在持续恢复；治疗36周后，中西医结合治疗组的C肽水平高于沙格列汀对照组，提示脾肾方发挥着保护β细胞功能，促进胰岛素分泌，从而发挥降血糖的作用。治疗24周及36周后，沙格列汀对照组的GLP-1水平高于对照组，这也证实了DPP-4抑制剂(沙格列汀片)治疗LADA的疗效；治疗36周后，中西医结合治疗组GLP-1水平高于沙格列汀对照组，提示加用脾肾方后降血糖的疗效更为显著，可见中西医结合治疗LADA患者提高GLP-1分泌的这种获益是独立于胰岛素或DPP-4抑制剂的，脾肾方在沙格列汀抑制DPP-4活性的同时，可能通过诱导GLP-1释放，增加GLP-1，间接促进胰岛β细胞分泌胰岛素，从而利于远期控制血糖。糖尿病状态下，胰岛素对α细胞分泌的调节出现障碍，α细胞对胰岛素的敏感性下降，胰高血糖素的合成和分泌增多[8]。沙格列汀对照组及中西医结合治疗组的胰高血糖素均较治疗前下降，提示可能与α细胞功能受到抑制有关。

综上所述，以滋肾健脾法方药联合常规西药治疗可明显提高LADA患者的GLP-1、C肽水平，并可能通过抑制α 细胞，减少胰高血糖素分泌，有利于β细胞恢复功能，有望缓解LADA的自然病程，值得进一步研究。