柴胡加龙骨牡蛎汤治疗脑卒中后癫痫的随机单盲对照研究

刘超　王中琳

摘要 目的：觀察柴胡加龙骨牡蛎汤对脑卒中后癫痫的临床疗效，并评价其对外周血神经元特异性烯醇化酶（NSE）浓度的影响。方法：选取2015年1月至2016年9月山东中医药大学第一临床医学院收治的脑卒中后癫痫患者50例纳入研究，随机分为对照组和观察组，每组25例。2组患者均接受神经内科常规治疗，对照组在基础上加用丙戊酸钠缓释片，观察组在对照组治疗方案基础上加用柴胡加龙骨牡蛎汤，1剂/d，200 mL煎服，早晚温服分服。2组均连续治疗16周，观察治疗前后2组患者临床疗效、肢体运动功能评分（Fugl-Meyer评分及BBS评分）、癫痫发作次数、发作持续时间、脑电图指标以及NSE浓度变化。结果：1）治疗结束后观察组临床总有效率88%，与对照组68%比较，差异有统计学意义（P<0.05），观察组优于对照组。2）治疗至第4周时2组Fugl-Meyer评分和BBS评分差异无统计学意义（P>0.05），直至治疗第16周时观察组Fugl-Meyer评分、和BBS评分均优于对照组（P<0.05）；3）治疗后2组患者癫痫发作次数、发作持续时间、均较治疗前减少，其中观察组改善的幅度较对照组明显（P<0.05）；治疗至第4周时2组痫样放电、累及导联数差异无统计学意义（P>0.05），直至治疗第16周时观察组上述治疗改善明显优于对照组（P<0.05）；4）治疗至第4周时2组外周血NSE浓度差异无统计学意义（P>0.05），直至治疗第16周时观察组NSE浓度明显较对照组下降（P<0.05）。结论：柴胡加龙骨牡蛎汤对脑卒中后癫痫发作理想疗效，其作用机制可能与下调外周血NSE浓度有关。

关键词 脑卒中；癫痫；柴胡加龙骨牡蛎汤；疗效；运动功能NSE

Abstract Objective：To observe the clinical efficacy of Chaihu Jia Longgu Muli Decoction in the treatment of epilepsy resulted from cerebral apoplexy，and to evaluate the effects of peripheral blood neuron specific enolase （NSE） concentration.Methods：A total of 50 cases patients with epilepsy resulted from cerebral apoplexy treated in the First Clinical Medicine College of Shandong University of Traditional Chinese Medicine from January 2015 to September 2016 were selected and randomly divided into control group and observation group，with 25 cases in each group.Both groups received conventional treatment in neurology，and the control group was supplemented with sodium valproate sustained-release tablets.On the basis of the treatment plan of the control group，the observation group was given Chaihu Jia Longgu Muli Decoction one dose a day （200 mL decocted as one dose），and the dose was taken separately in the morning and evening with warm water.The two groups were treated for 16 weeks.The clinical efficacy，limb motor function score，seizure frequency，duration of attack，electroencephalogram and NSE concentration of both groups were observed before and after treatment.Results：After the treatment，the total clinical efficiency rate of the observation group was 88%.Compared with the rate of the control group （68%），the difference was statistically significant （P<0.05），and the rate of observation group was better than the control group.After the 4th week of treatment，there was no statistically significant difference in the Fugl-Meyer score，WOLF score and BBS score of both groups （P>0.05）.Until the 16th week of treatment，the Fugl-Meyer score，WOLF score and BBS score of observation group were better than the control group （P<0.05）.After the treatment，the frequency and duration of seizure of patients in both groups decreased，and the observation group decreased more significantly than the control group （P<0.05）.At the 4th week treatment，epileptiform discharges，involving the number of leads in both groups were no statistically significant （P>0.05），and until 16th week of treatment，the improvement of curative efficacy of observation group was better than control group （P<0.05）.There was no statistical significance of peripheral blood NSE concentration in the both groups at the 4th week （P>0.05）.Until the 16th week of treatment，the peripheral blood NSE concentration of the observation group decreased more significantly than the control group （P<0.05）.Conclusion：Chaihu Jia Longgu Muli Decoction has an effective curative effect on epilepsy resulted from cerebral apoplexy，and its mechanism may be related to the decrease of NSE concentration in peripheral blood.

Key Words Cerebral apoplexy； Epilepsy； Chaihu Jia Longgu Muli Decoction； Effect； Exercise function； NSE

中图分类号：R242；R285.6文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.09.038

约有7%～8.51%[1-2]的脑卒中患者将继发癫痫，即脑卒中后癫痫（Epilepsy After Stroke，EAS）。随着脑卒中疾病人群数量的不断上调，EAS的发病率亦逐年增加，其导致神经缺损进一步损伤，严重阻碍脑卒中患者的康复进程。抗癫痫药物虽可在一定程度上控制病情的发展，但其不良反应大严重影响用药依从性。中医古籍并无EAS的病名记载，其属于“痫病”

范畴，与风火痰瘀4个因素密不可分，正如清代何梦瑶《医碥》所言：“抽搐者，证属风火”[3-4]。火炎风动致气机不畅，脏腑失调，阴阳失衡，清窍失养而成本病，故豁痰平肝，熄风通络是治疗EAS的关键。柴胡加龙骨牡蛎汤源自《伤寒论》，在小柴胡汤基础上加镇静安神、清心平肝，豁痰开窍之品，与EAS病机一一对应，临床亦不乏其有效治疗EAS的报道[5-7]，但其作用机制尚不明了，基于此本团队利用柴胡加龙骨牡蛎汤治疗50例EAS患者，并对其作用机制进行研究，以期指导临床，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年1月至2016年9月山东中医药大学第一临床医学院收治的脑卒中后癫痫患者50例纳入研究，随机分为对照组和观察组，每组25例。对照组中男16例，女9例，年龄48～72岁，平均年龄（52.37±2.98）岁，病程1个月至2年，平均病程（5.28±1.28）个月；观察组中男15例，女10例，年龄47～73岁，平均年龄（53.28±2.76）岁，病程1.5个月至2.5年，平均病程（6.01±1.33）个月。2组患者在年龄、性别、病程等一般情况方面差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准 符合2000年年全国第5届脑血管病会议中关于EAS的诊断；符合国际抗癫痫联盟颁布的有关癫痫的诊断标准；经过影像学证实存在脑梗死或者脑出血灶；脑电图提示存在癫痫的波形[8]。

1.3 排除标准 1）原发性癫痫；2）脑外伤、重症感染、脑部肿瘤等导致的继发性癫痫；3）对中药过敏；4）存在意识障碍或精神方面疾病[9]。

1.4 脱落或剔除标准 1）无法完成治疗疗程；2）依从性差；3）不予签署知情同意书。

1.5 治疗方法 2组患者均接受神经内科常规治疗：血脂高者加阿托伐他汀钙（辉瑞制药有限公司，国药准字H20051407）20 mg/次，1次/d。血糖高者根据血糖水平选择降糖口服药或者胰岛素皮下注射；血压高者根据血压水平选用降压药。并予甲钴胺（弥可保 卫材（中国）药业有限公司，国药准字20030812）营养神经0.5 mg/次，3次/d。脑血栓患者选用阿司匹林肠溶片（河北天成药业股份有限公司，国药准字H13023809）100 mg/次，1次/d。或者氢氯吡格雷（深圳信立泰药业股份有限公司，国药准字H20120035）75 mg/片，1次/d。抗血小板聚集，脑栓塞患者予华法林（齐鲁制药有限公司，国药准字H37021314）抗凝，根据患者INR水平进行剂量调整。对照组在基础上加用丙戊酸钠缓释片（德巴金 赛诺菲（杭州）制药有限公司，国药准字H20140125），15～20 mg/（kg·d）。观察组在对照组治疗方案基础上加用柴胡加龙骨牡蛎汤，详方如下：柴胡15 g、黄芩9 g、法半夏12 g、党参15 g、桂枝12 g、茯苓12 g、白术12 g、生龙骨30 g（先煎）、生牡蛎30 g（先煎）、大黄6 g、桃仁6 g、红花6 g、远志9 g、石菖蒲9 g、瓜蒌15 g、白芍12 g、生姜6 g、大棗5枚。1剂/d，200 mL煎服，早晚温服分服。2组均连续治疗16周。疗程结束后进行为期1年的随访。

1.6 观察指标

1.6.1 肢体运动功能评分 采用Fugl-Meyer评分及BBS评分对患者的运动能力以及平衡能力进行评估。

1.6.2 癫痫发病情况 记录2组患者治疗至随访结束期间癫痫发作次数、每次持续时间的情况。并用脑电图分别记录患者治疗4周、16周时痫样放电、累及导联数的情况。

1.6.3 NSE浓度变化 采用酶联免疫吸附剂测定法测定2组患者治疗前后外周血NSE浓度的变化。嘱患者前日22：00禁食，次日清晨抽取肘静脉血5 mL置于无肝素包被的抗凝管中，随后高速低温离心，抽取上清液，并用试剂盒进行NSE浓度测定。操作过程严格按照说明书进行。

1.7 疗效判定标准 痊愈：治疗至随访结束期间无癫痫发作；显效：治疗至随访结束期间癫痫发作次数较治疗前减少≥75%；有效：治疗至随访结束期间癫痫发作次数较治疗前减少50%～74%；无效：治疗至随访结束期间癫痫发作次数减少<50%。临床总有效率（%）=（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.8 统计学方法 采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。计量资料以（±s）表示，且均符合正态性。两独立样本均数间比较采用t-test，随机分组设计资料采用单因素方差分析，方差分析前使用Levene检验方差齐性。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效结果 治疗结束后观察组临床总有效率88%，与对照组68%比较，差异有统计学意义（P<0.05），观察组优于对照组。见表1。

2.2 临床治疗前后肢体运动功能变化情况 治疗至第4周时2组Fugl-Meyer评分和BBS评分差异无统计学意义（P>0.05），直至治疗第16周时观察组Fugl-Meyer评分和BBS评分均优于对照组（P<0.05）。见表2。

2.3 2组癫痫发病情况比较 治疗后2组患者癫痫发作次数、发作持续时间、均较治疗前减少，其中观察组改善的幅度较对照组明显，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗至第4周时2组痫样放电、累及导联数差异无统计学意义（P>0.05），直至治疗第16周时观察组上述治疗改善明显优于对照组（P<0.05）。见表3、表4。

2.3 2组治疗前后NSE浓度比较 治疗至第4周时2组外周血NSE浓度差异无统计学意义（P>0.05），直至治疗第16周时观察组NSE浓度明显较对照组下降（P<0.05）。见表5。

3 讨论

现代医学认为癫痫是脑部神经元过度放电导致的，古代医家并未对癫痫进行直接的论述，归属于“痫病”“癫疾”“胎病”“痫症”“羊角风”等范畴。早在《黄帝内经》时代中医就认识了癫痫的病因，《素问·奇病论》中云：“人生而有病巅疾者……病名为胎病，此得之在母腹中时……故令子发为癫疾也”，认为病位在“巅”，明确了癫痫与脑部的关系。脑部是真气聚集之所，亦是五脏精华六腑清阳上会之处[10-11]。中风后虽经过抢救，但气血已亏虚，进一步损及肝肾脾，导致气机逆乱生风，水湿运化异常，痰浊内生，郁而化热，痰瘀由此随风随热而动，蒙蔽清窍而癫痫[12]。因此，平顺气机，豁痰开窍，活血化瘀是治疗脑卒中后癫痫的关键。

柴胡加龙骨牡蛎汤乃小柴胡汤延伸之方，其介于大、小柴胡汤证之间，是和解少阳、调畅气机、镇心安神的重要汤方。方中柴胡有升发作用，《神农本草经》中认为柴胡有“推陈致新”之功效，即可升清阳又可降浊阴，可遂肝胆之性，调节五脏六腑逆乱之气，从而达到“逆气不生”之功，则痫证不生，正如刘渡舟先生言：“所谓升发作用并非柴胡本身具有上升的作用，而通过其疏肝的功能，使气机上行，从而产生升发作用”[13]。黄芩可清除三焦之火，火清则胆气枢。半夏性辛温，辛走气能化液，三焦与胆同属少阳，半夏可清泻胆火，而胆之相火游行于三焦，故半夏亦有通调三焦之功。黄芩与半夏、生姜合用，是辛开苦降经典搭配。传统认为大黄乃泄热通便之良品，邹澍在《本经疏证》一书中写到大黄可涤痰大肠之热，乃推陈致新者以行君火之令。因此大黄是和气血之要药，并非仅仅有攻坚破击之功，其即可清散弥漫之热，又可畅一身之气[14]。茯苓、白术可健脾渗湿祛湿，桂枝与柴胡并用可和解少阳内陷之邪，即可助茯苓通阳利小便，又可助大黄活血通络。龙骨、牡蛎是治理痰邪之神品，与茯苓、白术合用可豁肝胆之惊痰，又可助大黄导痰滞。党参、大枣健脾益气扶正。石菖蒲、远志合用安神益智，祛痰开窍。白芍养阴柔肝缓急，瓜蒌清热化痰，痰消则气顺。桃仁、红花活血化瘀通络[15]。结果显示加用柴胡加龙骨牡蛎汤后癫痫患者临床症状进一步得到控制，癫痫发作次数及持续时间明显改善，此外患者的Fugl-Meyer评分和BBS评分亦较对照组明显提高，这说明柴胡加龙骨牡蛎汤不但可理想控制中风后癫痫的发作情况，亦可促进患者改善其肢体运动功能。

脑卒中后癫痫的发生对进一步加重脑组织缺血缺氧程度，诱发神经元进一步坏死，神经元缺血缺氧甚至坏死时可导致大量神经递质外流，从而影响细胞膜的稳定性，导致神经元变性及功能丧失，致死细胞兴奋性升高，放电加剧，最终诱发癫痫发生，形成恶性循环。当癫痫发作时，谷氨酸的神经兴奋毒性上调，大量的自由基由巨噬细胞释放，破坏血脑屏障功能，导致大量的NSE分泌入血，NSE是体现神经元受损数量和程度的因子，神经元损伤越严重则NSE分泌越多，从而导致脑组织炎性反应的发生发展[16]，由此有研究人员[17]提出监测血清NSE浓度变化是评估癫痫预后的重要标准。本研究结果显示治疗第16周时观察组NSE浓度明显较对照组下降，这提示柴胡加龙骨牡蛎汤有效治疗脑卒中后癫痫的作用机制可能通过下调外周血NSE浓度实现。在研究中我们发现治疗4周是2组患者不论在癫痫症状改善方面还是下调NSE浓度方面无统计学意义，直至治疗16周后2组才出现统计学意义，这提示柴胡加龙骨牡蛎汤发挥疗效具有一定的时间依赖性。

总之，柴胡加龙骨牡蛎汤对脑卒中后癫痫发作理想疗效，其作用机制可能与下调外周血NSE浓度有关，且疗效具有一定的时间依赖性。

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（2018-04-29收稿 责任编辑：徐颖）