碳酸钙泡腾制剂研究进展

2018-09-10 00:12宋龙张英李树英吴学萍王文笙
北京联合大学学报 2018年2期
关键词:碳酸钙

宋龙 张英 李树英 吴学萍 王文笙

[摘要]通过对碳酸钙泡腾制剂及其常用赋形剂和制备方法进行概述,对碳酸钙泡腾制剂的生产过程及质量常见问题进行分析并提出解决方法;将碳酸钙制备成泡腾制剂很好地解决了碳酸钙口感差、吸收差等问题,提高了碳酸钙的生物利用度,提高了儿童用药的顺应性。

[关键词]碳酸钙;泡腾制剂;补钙剂;药物配方

[中图分类号]TQ 4606[文献标志码]A[文章编号]10050310(2018)02003604

Abstract: This paper summarizes the most frequently used excipients and preparation methods of calcium carbonate effervescent preparations, and summarizes the production process and the common quality problems of calcium carbonate effervescent preparations and put forward solutions.The prepared calcium carbonate effervescent preparations solves the problems of poor taste and poor absorption of calcium carbonate,and improves the bioavailability of calcium calcium carbonate,and improves the medication compliance in chidren.

Keywords: Calcium carbonate; Effervescent preparations;

Calcium supplement; Drug formula

钙是人体的重要元素之一,是人体最丰富的矿物质元素,具有十分重要的生理功能。钙是构成骨骼的基本物质,参与骨骼的新陈代谢,并且是维持肌肉功能、神经及大脑思维活动所必需的元素,对维持人体正常的心、肺、肾、凝血功能等起着重要作用[1]。

目前的钙补充剂中,由于碳酸钙价格低廉、含钙率高且使用安全,因此已成为国内外补钙剂的首选原料。碳酸钙也有缺点,首先,碳酸钙为难溶性无机化合物,呈弱碱性,在体内经胃酸发生反应释放钙离子而被人体吸收,但是长期服用会消耗大量的胃酸而引起消化不良和腹胀等问题,对于胃酸缺乏者来说钙的吸收很不理想[2]; 其次,碳酸钙颗粒较粗,口感较差,有苦涩感,因此对于儿童来说,其接受性差[3],并且钙在人体内很难被吸收。为解决上述不足,碳酸钙泡腾制剂应运而出。

1碳酸钙泡腾制剂

碳酸钙泡腾制剂含有酸性和碱性两种物质,在水的作用下两者快速反应产生大量二氧化碳。碳酸钙泡腾制剂遇水泡腾后碳酸钙在水中迅速溶解,分布均匀,有利于钙的吸收,并且口感较好,易于接受[4],特别适用于儿童、老人和不能吞服固体制剂的患者,在儿童、青少年领域具有明显的优势。碳酸钙泡腾制剂目前主要有以下两种:

1) 碳酸钙泡腾制剂

为解决长期服用碳酸钙造成胃酸消耗过多、消化不良、口感较差等问题,进一步拓宽碳酸钙的应用,利用酸碱反应原理将碳酸钙制备成碳酸钙泡腾制剂,一方面钙与酸性物质形成溶解性较大的络合物,可以促进钙的吸收,提高其生物利用度;同时泡腾反应生成大量二氧化碳可降低水溶液的pH值,减小胃酸的消耗;并且泡腾制剂改善了药物口感,易于被病人接受。周天杰[5]等在碳酸钙泡腾颗粒人体生物利用度的研究中发现,将碳酸钙制备成碳酸钙泡腾颗粒显著增加了钙的吸收,并且生物利用度显著高于碳酸钙片,同时避免了胃酸反应引起的不良反应。

2) 复方碳酸钙泡腾制剂

由于钙在人体内很难被吸收,因此通常在药物配方中加入维生素D3,维生素D3可以促进小肠及肾小管对钙、磷的吸收,维持及调节血浆钙、磷的正常浓度[6],并且可以促进成骨细胞分泌较多的钙结合蛋白促进原骨质吸收,提高碱性磷酸酶的活性,从而促进骨的钙化及成骨细胞功能和骨样组织的成熟,因此维生素D3对于促进钙的吸收和骨质形成具有重要作用[7]。在碳酸钙处方中加入定量的维生素D3将其制备成复方碳酸钙泡腾制剂,既可促进机体对钙的有效利用,又能够增强维生素D3的稳定性和溶解性。张学农等[8]以碳酸钙和维生素D3为主药,以柠檬酸、乳糖、山梨醇和PVP等为辅料制备复方碳酸钙泡腾颗粒剂,通过单因素考察和均匀设计法筛选出泡腾剂的最佳处方组成,制备的复方碳酸鈣泡腾颗粒剂的溶解性和发泡性好、释药快、溶液酸甜、口感好,无碳酸钙和柠檬酸钙的涩咸味,促进了钙的吸收,提高了其生物利用度,长期使用更安全。

11碳酸钙泡腾制剂的常用赋形剂

碳酸钙泡腾制剂除主药外,还包括泡腾赋形剂。泡腾赋形剂多为酸源和碱源,除此之外还包括填充剂、粘合剂、润湿剂、矫味剂、甜味剂、香精及着色剂等[9]。碳酸钙泡腾赋形剂中常用的酸源有柠檬酸、酒石酸、苹果酸等[1011],一般根据药物性质选择其中一种或几种混用,目前应用最广泛的酸源为柠檬酸,但其具有较强的吸湿性,因此在生产过程中对环境的温湿度具有较高要求;苹果酸具有较好的口感,经常代替柠檬酸使用,但是其也具有较强的吸湿性;常用的碱源有碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠等[12],在使用碳酸氢盐时应当注意干燥颗粒的温度,不能高于60 ℃,否则,碳酸氢盐易于分解产生碳酸盐、水和二氧化碳[13];填充剂也称稀释剂,常用的填充剂为乳糖、糖粉、山梨醇、甘露醇和微晶纤维素等,乳糖[14]不易吸水,尤其适用于引湿性药物,泡腾制剂经常采用乳糖做为填充剂;常用的润湿剂为乙醇溶液,粘合剂有聚维酮(PVP)、羟丙甲纤维素(HPMC)水溶液等;常用的矫味剂有阿斯巴甜、蛋白糖、蔗糖、山梨醇等,并可加入少量符合国家食品添加剂标准的色素。

12碳酸钙泡腾制剂的常用制备方法

泡腾制剂的常用制备方法主要有湿法制粒、非水制粒、干法制粒和熔融制粒等。碳酸钙泡腾

制剂常采用湿法制粒进行制备,湿法制粒分为酸碱混合制粒法和酸碱分别制粒法[15]。

酸碱混合制粒法是将酸源和碱源粉碎过筛,与药物和辅料混合均匀后,加粘合剂制粒、干燥、整粒。邵爱霞[16]發明了一种碳酸钙D3泡腾片的制备方法,该法采用酸碱共同制粒的湿法制粒,与常规的酸碱分别制粒再混合的方法相比,酸源与碱源的接触面积更大,混合更充分,缩短了泡腾片的崩解时间,促进碳酸钙的溶解,同时产生的二氧化碳可降低水溶液的pH值,减少胃酸消耗,解决因长期服用碳酸钙补钙制剂而消耗大量胃酸引起的消化不良和腹胀等问题。

酸碱分别制粒法是将酸源和碱源分别用粘合剂制粒,然后混合均匀进行制粒的方法。李亦武[17]等制备了一种新型口服补钙泡腾剂,以碳酸钙加维生素D3为主药,采用酸碱分别制粒,避免了酸、碱的直接接触,有效防止了操作过程中酸碱发生反应,提高制剂的稳定性,并且在该制剂中因加入适量的维生素D3而提高了补钙效果,促进钙元素的吸收并提高其生物利用度。湿法制粒在药物制备中的应用最为广泛,但是其工序较多、时间长,对湿热敏感的药物不宜使用。

2碳酸钙泡腾制剂制备和储存过程中的常见问题及解决方法

稳定性问题是碳酸钙泡腾制剂及其他泡腾制剂面临的最大问题。泡腾制剂容易吸潮,吸潮的泡腾制剂中酸碱极易发生反应,钙离子与酸等反应生成不溶性的络合物,影响泡腾制剂的稳定性,进而影响可溶性钙的含量及钙的吸收和利用,所以制得的碳酸钙泡腾产品很容易发生质变,储存期明显缩短。为保证碳酸钙泡腾产品的质量并延长产品的保存期,主要采取以下措施:

1) 生产环境

在碳酸钙泡腾制剂生产过程中,严格控制生产环境中的水分,防止物料对水分的吸收进而阻止泡腾反应的发生,应对车间的相对温湿度进行控制,一般要求温度为15 ℃~25 ℃,相对湿度控制在20%~25%[18]。

2) 制粒过程

生产过程中不仅要控制环境中的温湿度,而且任何仪器设备都要求干燥无水,尽量采用干法制粒,如干法滚压制粒、熔融制粒[19]等方法。若采用湿法制粒,一般用无水溶剂作为粘合剂,如无水乙醇等。有些泡腾制剂采用酸碱分别制粒法进行制粒,避免了酸碱的直接接触,防止泡腾反应的产生;或采用聚乙二醇等适宜的高分子材料对酸源或碱源进行包裹,从而阻断酸碱的直接接触。吕大玲等[20]在黄连阴道泡腾制剂的制备过程中,使用聚乙二醇包裹碱源,有效阻断了酸源和碱源的接触,提高泡腾制剂的稳定性。为了提高泡腾制剂产品的稳定性、降低产品的吸潮性,有研究采用特定的酸源或碱源来钝化泡腾体系的反应强度,如专利WO 9920246[21]采用酒石酸单钠作为泡腾体系中的酸性组分,专利WO 9904765[22]则采用甘氨酸碳酸钠作为碱源,这些酸源或碱源可以减弱酸碱在常规环境下的反应,从而保证产品的稳定性。

3) 辅料

从泡腾制剂的赋形剂入手,首先对泡腾制剂的辅料种类进行筛选,在泡腾制剂中引进具有降低产品水分活度功能的辅料,如可溶性淀粉、聚维酮、黄原胶、环糊精等[23],这些辅料既可以作填充剂又可作稳定剂,经干燥后与组分中其他物料混合,可以使物料中的自由水转化成活度较小的结合水,从另一方向阻断酸碱反应,从而显著提高泡腾制剂的稳定性

。专利CN 101721387A [24] 在碳酸钙泡腾制剂中加入表面活性剂泊洛沙姆,提高了碳酸钙泡腾剂的稳定性,延长了药物泡腾后溶液保持澄清的时间。其次对泡腾制剂处方用量进行筛选,金宏[25]以碳酸钙、维生素D3为主药,以柠檬酸、碳酸钠为发泡剂,并选用乳糖、山梨醇、PVP、HPMC为辅料制备泡腾颗粒剂,通过均匀实验设计法筛选出复方碳酸钙颗粒剂处方中乳糖、山梨醇、PVP等辅料的用量,经优化后处方制成的泡腾制剂在相对湿度低于75%以下时吸湿性小于5%,并且外观无改变,稳定性较好。

4) 包装

采用阻隔性较好的包装材料进行包装,以减少水分的进入,并储存在低湿环境中,从而延长泡腾制剂的储存期。

此外,泡腾制剂中的酸碱比例对其制备及稳定性也有显著影响,一般认为酸的用量超过理论用量则有利于泡腾制剂的稳定。现有的碳酸钙泡腾制剂中碳酸钙会溶解不完全,并有明显砂砾感,钙离子的解离度不够,导致钙离子吸收达不到理想效果。为了使碳酸钙溶解完全,酸源的用量一般会略多于碳酸钙的用量,泡腾制剂酸碱反应后生成的二氧化碳部分溶解于溶液中,pH值为4左右,溶液偏酸,这样会导致胃酸过多而出现不适。为了解决这个问题,专利CN 102225070[26]在碳酸钙泡腾制剂中加入另一碱性发泡剂——碳酸氢钠,可以大大提高碳酸钙的溶出速率,并且泡腾后溶液的pH值接近中性,有效地避免了胃酸过多引起的诸多不良反应,适用人群更广。

3结束语

泡腾制剂与普通制剂的最大不同是泡腾制剂利用其含有的泡腾崩解剂遇水时释放出大量二氧化碳,从而使药物迅速溶解在水中,并利用气体在水中的不停翻滚加速药物溶解,提高药物的生物利用度,提升口感,便于病人接受。将碳酸钙制备成泡腾制剂后增加了碳酸钙的溶解性,改善口感,促进钙的吸收。复方碳酸钙泡腾制剂将碳酸钙与维生素D3有机结合,钙在维生素D3的协同作用下被人体充分吸收,防止钙流失,从而获得良好的补钙效果,满足不同人群的需要。近年来,随着新剂型、新理论的发展,泡腾制剂技术已不再是单纯为了增加药物的溶解度,提高生物利用度,而是与许多新的制剂技术结合,实现各种技术优势互补,改变了药物在体内的释放行为,为未来药物研发提供了新的思路,具有广泛的应用前景。

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(责任编辑李亚青)

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