重度右心室肥厚型心肌病的临床特点及预后研究

闫丽荣，段福建，安硕研，杭霏，张宇辉，樊朝美，张健

方法：对43例SRVHCM患者的发病率、临床特点、心血管事件发生率和死亡率进行回顾性分析。SRVHCM的诊断标准：舒张末期右心室游离壁、前壁或右心室心尖处室壁厚度≥10 mm，并除外肺原性心脏病、慢性栓塞性肺动脉高压及原发性肺动脉高压等其他可能导致右心室心肌肥厚的疾病。

结果：43例SRVHCM患者占同期3 308例HCM患者的1.29%，女性患者（60.5%）多于男性患者（39.5%），诊断时平均年龄（32.0±17.2）岁，其中合并右心室梗阻者13例（30.2%）。平均随访（7.66±6.04）年，SRVHCM患者的心血管死亡率为16.3%，诊断时年龄≤18岁（HR=4.50，95% CI：1.24～20.40，P=0.03）是心血管死亡的独立预测因子。28例（65.1%）患者发生心血管事件，其中发生率最高的心血管事件是进展性心力衰竭，右心室梗阻是心血管事件（HR=1.75，95%CI：1.12～5.76，P=0.04）和进展性心力衰竭（HR=2.84，95%CI：1.30～8.12，P=0.03）的独立预测因子。

结论：中国人群中SRVHCM患病率较低，约1/3合并右心室梗阻，预后不良。

肥厚型心肌病（HCM）是由于编码心肌肌小节蛋白基因突变导致的常染色体显性遗传性心脏疾病，其临床表型和预后均具有高度异质性[1]。绝大多数HCM患者心肌肥厚主要发生在室间隔及左心室，主要累及右心室者罕见。右心室HCM（RVHCM）主要累及右心室前壁、游离壁，可伴发右心室梗阻甚至右心室心尖部闭塞，其临床特点、影像学特征、心血管事件发生率及死亡率等仍不明确。此外，部分患者合并右心室梗阻，而合并右心室梗阻患者的临床特点及右心室梗阻对长期预后的影响亦不明确。本研究旨在阐明重度RVHCM（SRVHCM）的临床特征和长期预后。

1 资料与方法

研究对象：1996-01-01至2015-12-31就诊于中国医学科学院阜外医院的3 308例HCM患者中，共检出重度右心室肥厚患者43例，剔除合并左心室游离壁厚度≥30 mm或左心室流出道中重度梗阻（峰值压差≥50 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）者9例。HCM定义为：舒张末期左心室最大室壁厚度≥15 mm，或最大室壁厚度为13 mm 或14 mm，伴HCM家族史和（或）心电图有HCM典型改变， 同时排除其他导致心肌肥厚的疾病[2，3]。SRVHCM的诊断标准：舒张末期右心室游离壁、前壁或右心室心尖处室壁厚度≥10 mm，并除外肺原性心脏病、慢性栓塞性肺动脉高压及原发性肺动脉高压等其他可能导致右心室心肌肥厚的疾病。右心室梗阻定义为：静息状态下连续多普勒超声心动图测量右心室腔或流出道压差≥16 mmHg[4]。

资料收集：通过首次临床评价收集性别、诊断时年龄、症状、心电图、超声心动图等基线信息，利用住院、门诊复查及电话随访等方式获得生存资料及其他临床数据，通过病例资料查询和随访获得心血管事件的发生时间及具体情况。主要心血管事件包括：（1）心房颤动；（2）非持续性室性心动过速：心电监测或动态心电图提示室性心律持续时间 ＜30 s；（3）心肌梗死；（4）血栓栓塞性脑卒中或短暂性脑缺血发作；（5）进展性心力衰竭，纽约心脏协会（NYHA）心功能分级进展≥1级。疾病相关性死亡包括：（1）心原性猝死，其中心肺复苏等同于心原性猝死：（2）HCM相关栓塞事件所致卒中引起死亡，多见于心房颤动。临床终点事件定义为：全因死亡及疾病相关死亡。对4例症状严重行外科手术切除肥厚心肌者的随访终止于手术治疗。

影像学评估：按照美国超声心动图学会标准，所有患者均使用二维多普勒超声心动图评估基线情况。25例患者行心脏磁共振（CMR）成像检查。

统计学方法：所有数据采用 SPSS 24.0 软件包进行分析。计量资料以 ±s表示，组间比较采用t检验进行分析。计数资料以百分数表示，组间比较采用卡方检验进行分析。使用 Kaplan-Meier计算累积生存率。心原性死亡和心血管事件的多变量分析采用 Cox 风险评估模型。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

SRVHCM患者的基线临床特征：SRVHCM患者占同期HCM患者的1.29%（43/3308例），女性患者26例（60.5%）多于男性17例（39.5%），诊断时平均年龄为（32.0±17.2）岁。42例（97.7%）SRVHCM患者就诊时即有临床症状，主要包括心悸（53.5%）、呼吸困难（41.9%）、头晕（25.6%）、一过性黑矇或晕厥（23.3%）、胸痛（20.9%）等，其中8例（18.6%）患者就诊时伴有不同程度的外周水肿。19例（44.2%）患者心电图胸前导联呈现非特异性ST-T改变，10例（23.3%）患者心电图呈现心电轴右偏。14例（32.6%）患者有HCM家族史，6例（13.9%）患者有高血压病史，5例（11.6%）患者合并高脂血症，1例（2.3%）患者合并冠心病，1例（2.3%）患者合并糖尿病。

SRVHCM患者的超声心动图检查结果（表1和图1A、1B）：SRVHCM患者的右心室游离壁厚度最大值为22 mm，平均为（13.3±2.60）mm。13例（30.2%）患者合并右心室梗阻，右心室峰值压差最高值 103 mmHg，最低值 18 mmHg，平均（47.0±18.9）mmHg；其中8例为右心室流出道梗阻，3例为右心室中部梗阻，2例右心室心尖部梗阻近闭塞；其中2例右心室流出道梗阻患者合并轻度左心室流出道梗阻，左心室流出道峰值压差分别30 mmHg和35 mmHg，分别低于右心室流出道压差。与30例右心室非梗阻患者相比，右心室梗阻患者右心室游离壁厚度更大，右心室舒张末期内径更小，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。

SRVHCM患者的CMR成像特点：25例患者行CMR成像检查，CMR可显示右心室心肌肥厚的位置及凸向右心室的肥厚室间隔（图1C和1D）。19例患者延迟扫描可见右心室游离壁明显异常强化。

表1 严重右心室肥厚型心肌病患者的基线超声心动图参数

表1 严重右心室肥厚型心肌病患者的基线超声心动图参数

注：NS：差异无统计学意义

项目 全部患者 (n=43) 右心室梗阻患者 (n=13) 右心室非梗阻患者 (n=30) P值右心室游离壁最大厚度 (mm) 13.30±2.60 15.54±3.10 12.30±1.61 0.003室间隔舒张末期最大厚度 (mm) 19.49±4.89 20.77±6.34 18.93±4.11 NS左心室后壁厚度 (mm) 12.08±3.91 13.00±4.71 11.68±3.53 NS左心房内径 (mm) 41.58±9.28 42.03±8.11 40.51±11.88 NS左心室舒张末期内径 (mm) 41.08±9.99 36.80±11.4 42.90±8.89 NS右心室舒张末期内径 (mm) 19.26±3.30 17.23±2.74 20.13±3.16 0.005左心室射血分数 (%) 62.78±12.89 67.81±9.13 60.60±13.78 NS

图1 严重右心室肥厚型心肌病患者经胸二维超声心动图、彩色多普勒血流显像及心脏磁共振成像检查结果示例

SRVHCM患者的临床转归：43例SRVHCM患者均接受回顾性随访，随访时间为0.6～27.0年，平均随访（7.66±6.04）年，中位随访时间为6.0年。7例（16.3%）患者出现心血管死亡，包括4例心原性猝死（其中2例因心室颤动及心脏骤停行心肺复苏），3例心力衰竭死亡。患者的10年生存率为（77±9）%。多因素Cox风险回归模型分析提示，诊断时年龄≤ 18 岁（HR=4.50，95% CI：1.24～20.40，P=0.03）为心血管死亡的独立预测因子。右心室梗阻患者与右心室非梗阻患者的死亡率无明显差异（23.1% vs 13.3%，P=0.43）。随访期间，28例（65.1%）患者出现1次以上心血管事件，包括14例（32.6%）进展性心力衰竭，12例（27.9%）心房颤动，8例（18.6%）心原性晕厥，8例（18.6%）非阵发性室性心动过速，3例（7%）脑卒中，无急性心肌梗死。患者的10年无心血管事件生存率为（30±9）%。多因素 Cox 风险回归分析提示，右心室梗阻是心血管事件（HR=1.75，95%CI：1.12～5.76，P=0.04） 及 进 展 性 心 力 衰 竭（HR=2.84，95%CI：1.30～8.12，P=0.03）的独立预测因子。右心室梗阻患者发生心血管事件（100% vs 50%，P=0.002）及进展性心力衰竭（61.5% vs 20.0%，P=0.008）的比例显著高于右心室非梗阻患者，随访期间，右心室梗阻患者的N末端B型利钠肽原水平明显高于右心室非梗阻患者[（3 757.44±1 898.53）pg/ml vs （2 416.01±1 281.79）pg/ml，P=0.004]。4例右心室梗阻患者行外科手术，2例因心室颤动心肺复苏后植入埋藏式心脏复律除颤器（ICD），2例因伴病态窦房结综合征行双腔起搏器植入术。其余35例患者均接受β受体阻滞剂和（或）非二氢吡啶类钙拮抗剂治疗，11例因进展性心力衰竭服用利尿剂等药物治疗，8例心房颤动患者口服华法林（其中3例合并脑卒中），其余4例心房颤动患者仅服用阿司匹林。

3 讨论

本研究搜集了目前国内样本量最大的一组SRVHCM病例，并对其临床特点及预后进行研究，还总结了SRVHCM合并右心室梗阻患者的临床及预后特征。

本研究显示，SRVHCM患者占总HCM患者的1.29%。有文献报道，HCM合并右心室轻中度肥厚者并不少见。Maron等[5]报道，约30%HCM患者合并不同程度的右心室肥厚 。而不累及室间隔和左心室的孤立性RVHCM非常罕见，仅有数例报道[6]。不同研究显示出RVHCM患病率存在较大差异，可能与目前尚无统一的诊断标准、各研究的种族差异及样本选择偏倚等有关。

目前，超声心动图仍是诊断RVHCM最常用和首选的检查方法，但尚无统一诊断标准。Suzuki等[7]将解剖学上右心室游离壁厚度＞5 mm定义为肥厚。Mckenna等[8]认为，5～8 mm为轻度肥厚，9～12 mm为中度肥厚，12 mm以上为重度肥厚。Maron等[5]将RVHCM的诊断标准定为：右心室壁至少2个节段同一部位厚度大于正常对照人群均值的2个标准差以上；大于4个标准差以上或10 mm为重度肥厚。在HCM中，Shimizu等[4]提出利用连续波多普勒超声心动图测量右心室流出道压差≥16 mmHg时即为右心室流出道梗阻，而在动力性和成人先天性心脏病中一般将25 mmHg作为右心室流出道梗阻的标准[9]。本研究采用舒张末期右心室游离壁、前壁或右心室心尖处室壁厚度≥10 mm定义为严重肥厚，静息状态下右心室压差≥16 mmHg定义为梗阻。由于右心室解剖结构相对复杂，其在超声心动图成像的空间分辨率亦相对较低，故超声心动图在评价其形态、血液动力学及功能等不具备优势。而CMR成像可多轴位、多切面显示右心室心肌肥厚部位、范围，动态评估肥厚心肌运动情况及右心室梗阻部位及程度，此外可鉴别先天性肺动脉瓣下狭窄等原因引起的继发性右心室肥厚和右心室流出道梗阻[10]。CMR延迟增强扫描技术可显示右心室纤维化部位及程度，提示右心室重构及评价预后。故临床上当超声心动图怀疑RVHCM不能确诊或怀疑继发性右心室肥厚时，应考虑行CMR成像检查。

本研究平均随访（7.66±6.04）年期间，SRVHCM患者的心血管死亡率为16.3%，其10年生存率为（77±9）%，低于中国人群心尖HCM患者[（97±2）%][11]，与预后较差的左室中部梗阻性HCM患者相似[（81±6）%][12,13]。最常见的心血管死亡原因为心原性猝死，据文献报道主要与快速室性心律失常相关[14,15]，因此对于有持续性室性心动过速和心室颤动等快速心律失常发作史或不明原因晕厥的患者，应行ICD植入术来预防心原性猝死[16]。随访期间，SRVHCM患者的心血管事件发生率为65.1%，发生率最高的为进展性心力衰竭和心房颤动。本研究显示，右心室梗阻是心血管事件和进展性心力衰竭的独立预测因子，右心室梗阻患者发生心血管事件及进展性心力衰竭的风险显著高于右心室非梗阻患者。既往亦有研究显示，右心室梗阻增加心力衰竭和猝死风险[17]。右心室严重肥厚、梗阻造成顺应性下降导致右心室舒张功能不全，右心室舒张末期压力升高，右心房明显扩张，出现体循环淤血等右心衰竭症状；此外右心房扩张可能成为心房颤动的发生基础[14]。 右心室舒张功能不全、右心室梗阻导致右心室输出量降低，影响左心室血液回流，长期发展可致左心功能不全[18-20]。文献报道，右心室壁严重肥厚和肥厚室间隔向右突出是导致右心室梗阻的主要原因[4]。该研究也显示，右心室梗阻患者的基线右心室室壁厚度明显高于右心室非梗阻患者。

局限性：本研究为单中心回顾性研究，患者随访时间不统一，此外因患病率低，故样本量小。中国人群中SRVHCM确切的发病率及临床特征仍需进一步研究。

总之，本研究发现，中国人群中SRVHCM的患病率相对较低，预后不良。65.1%的SRVHCM患者发生心血管事件，右心室梗阻是发生心血管事件的独立危险因素。