C-1氢化异喹啉的不对称合成研究进展

陈 闯，吕红贵，林昆华,2

(1.上海大学 理学院化学系，上海 200444； 2.中国科学院 天然产物有机合成化学重点实验室，上海 200032)

氢化喹啉类化合物与吲哚类、苯并呋喃类同为三大杂环化合物，因其具有重要的应用价值，一直备受合成化学家的关注(图1)[1-7]。Cribrostatin 4[1](A)、Acetoneberbine IK-2[2](B)对癌细胞具有细胞毒性；通过体外酶连转移实验评估的化合物C、D对HIV1-IN、p24病毒抗原及G140S突变体具有较强的抑制作用[3]，(R)-calycotomin (E)，(+)-homo-laudanosine (F)，(+)-honoproto-berberine (G)等氢化喹啉类化合物还具有独特的生物活性[4-6]；同时氢化喹啉类化合物还是合成很多天然产物的重要骨架及中间体，如Emetine[7](H)、Ecteinascidin 743[8-9]。

1994年[10]和2004年[5]已有两篇综述分别报道了氢化异喹啉类化合物的不对称合成研究，至今又涌现出了丰硕的科研成果，本文将此后具有代表性的成果根据上述文献的分类方法(人名或机理)进行了归纳总结(图2)。我们希望通过这篇综述全面地介绍氢化异喹啉的不对称研究成果，少量具有代表性的外消旋体也在本综述里稍有引入，以更全面的认知这一领域的重要性。

1 Bischler-Napieralski 环化-还原反应

Bischler-Napieralski环化-还原反应[11]是通过β-芳基乙胺环化形成C-1取代的3,4-二氢异喹啉或异喹啉盐，再通过还原实现对映选择性或立体选择性(图3)。2009年，杨玉社课题组[12]报道了在Noyori′s catalyst。

1为催化剂、甲酸和三乙胺为氢源的条件下，还原亚胺，可以得到很好的对映选择体2(图4)。

2010年，B.H.Lipshutz课题组[13]通过分子内的不对称诱导，成功实现了(+)-KorupensmineB中间体的合成(图5)。

2010年，G.Bringmann课题组[14]研究报道了Ancistrocladinium A及其类似物的合成，也是通过分子内的手性基团诱导而得到的(图6)。

2011年，W.Kroutil课题组[15]报道了通过Bischler-Napieralski环化合成外消旋化合物3，经过生物酶(黄连素桥酶BBE)催化，对映体选择性氧化闭环的动力学拆分方法,最终得到生物碱类化合物(S)-scoulerine和 (R)-reticuline及其类似物(图7)。

2013年，D.C.Liotta课题组[16]报道了用分子内诱导的办法，以三氯氧磷处理酰胺得到手性亚胺中间体，随后用硼氢化钠还原为四氢异喹啉，合成含有GluN2C 或者GluN2D的N-甲基-D-天冬氨酸受体增强剂(图8)。

2014年，M.Amat课题组[17]通过立体选择性方式，在典型的Bischler-Napieralski反应条件下，最终合成了tanguctorine(图9)，但需要指出的是其合成的该化合物与已经报道的天然产物的熔点及NMR数据并不一致。

2014年，施小新课题组[18]报道了由Bischler-Napieralski环化合成的外消旋体，利用手性酸进行外消旋体拆分的方式，可分别得到光学纯的(S)-(-)-norcryptostyline I，(S)-(-)-norcryptostyline II，(R)-(+)-salsolidine和 (S)-(-)-norlaudanosine。2006年，S.L.Kitson课题组[19]运用HPLC手性柱的方式，对所合成的消旋体进行拆分。

2014年，杨玉社课题组[20]又报道了一篇通过分子内手性诱导的方法，在无手性辅剂的损失情况下，合成了四氢异喹啉类化合物(-)-(S)-stepholidined的重要中间体4(图10)。

2 Pictet-Spengler 类不对称合成反应

Pictet-Spengler类合成不对称氢化异喹啉类合物诱导在C-1位产生立体中心(图11)。2006年，M.Lemaire课题组[21]报道了通过分子内诱导的方法，不同溶剂会对反应立体化学产生较大影响(图12)。

2011年，L.D.Miranda等[22]运用Ugi/Pictet-Spengler及还原甲基化的方法实现了哌嗪四氢异喹啉类衍生物环的合成(图13)。

2014年，J.C.Menéndez课题组[23]报道了由α-氨基磺酸为中间体的Pictet-Spengler环化反应，通过脲类衍生物和醛的反应合成了异喹啉衍生的酰脲类化合物，并实现了很好的立体选择性(图14)。

2015年，J.Cossy及其合作者[24]通过分子内诱导、N-酰基亚胺鎓离子环化形成四环的氮杂环，实现了多个立体中心化合物的合成(图15)。

2015年，H.Hiemstra课题组[25]报道了通过有机小分子催化，形成C-1苄基取代的四氢异喹啉类衍生物，并以对映选择性体的形式存在(图16)，这类化合物在生物中具有重要的作用。

2016年，王梅祥课题组[26]报道了通过串联反应产生Pictet-Spengler亚胺正离子，再经过环化，生成对映选择性较好的吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物(图17)。

3 Pomeranz-Fritsch类不对称合成反应

Pomeranz-Fritsch反应大致经历了“Pomeranz-Fritsch亚胺”原位生成和酸催化-环化-加氢还原的过程，最终得到产物5(图18)，在一系列的研究工作后，该类反应得到了较好的完善。

2005年，S.J.Danishefsky课题组[27]报道了在C-1位氢化还原直接产生光学纯化的化合物6，再经环化过程合成光学纯的化合物7(图19)，该化合物是制备Cribrostatin IV的重要中间体。

2005年，M.Chrzanowska等报道[28]了运用手性辅剂合成了制备(S)-(-)-O-methylbharatamine和(R)-(+)-O-methylbharatamine的重要中间体8(图20)。

2006年，S.J.Danishefsky用类似的方法(把羰基还原为手性羟基，再把手性羟基原位生成手性氨基)成功制备出了全合成Ecteinascidin743的重要中间体[8]。

2007年，M.D.Rozwadowska通过手性磺酰胺与酮反应形成亚胺，经NaBH4或DIBAL-H氢化还原，产生C-1手性中心，再经反应生成手性胺类的化合物，最后制备出全合成(R)-(+)-salsolidine的重要中间体[29]。

2010年，Y.Takemoto运用Pomeranz-Fritsch反应进行环化，再次合成Ecteinascidin743类似物(图21)[9]。

2013年，T.Fukuyama也同样利用该环化反应全合成了化合物Ecteinascidin743(图22)[30]。

2015年，M.D.Rozwadowska课题组[31]报道了利用Petasis反应合成手性氨基酸化合物9，最终制备生成了(+)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-羧酸(图23)。

4 亲核加成类的不对称合成反应

不对称氢化异喹啉类衍生物的亲核加成类不对称合成主要经历两个过程：先生成亚胺正离子和随后的手性诱导亲核加成(图24)。

4.1 交叉脱氢偶联反应(CDC)

2004年，李朝军课题组[32]报道了通过交叉脱氢偶联反应(过氧叔丁醇氧化、配体诱导)实现了四氢异喹啉类衍生物的不对称炔基化(图25)。随后该课题组又对此反应进行了深入的研究，于2006年发现[33]用四氢异喹啉鎓盐作为亲电试剂，CuBr/QUINAP的组合方式，能够得到了很好的对映体选择性，ee值上升到81%(图26)。

2008年，M.Sodeoka课题组[34]通过Mannich-Type的不对称催化反应，实现了二氢异喹啉及四氢异喹啉类化合物的C-1不对称取代(图27)。

2013年，苏为科课题组[35]报道了在不需要溶剂的条件下，运用球磨机进行交叉脱氢偶联反应，能够快速制备出具有光学活性的炔基化四氢异喹啉衍生物(图28)。

4.2光和金属双催化反应

2012年，C.R.J.Stephenson课题组[36]报道了通过可见光催化，将产生的亚胺中间体10与各类亲核试剂反应，从而生成四氢异喹啉类的衍生物(图29、图30)。同年，该课题组又报道了在流体反应器中用光催化合成该类衍生物[37]；同年，M.Rueping课题组也报道了该类反应。但需要注意的一点是，他们都没有对这类反应的不对称性做出研究[38]。

2015年，李朝军课题组[39]实现了在光和金属双催化下，由不对称炔基化反应合成四氢异喹啉类化合物(图31)，这与其在2006年报道的该类化合物的不对称炔基化相比有了明显的改进。

4.3 氢化还原反应

2012年，周其林[40]报道了用氢化还原3,4-二氢异喹啉合成C-1对映选择性的四氢异喹啉类化合物(图32)。

2013年，N.J.Turner,T.R.Ward和F.Hollmann等[41]实现了通过生物催化剂与人造金属酶双催化，进行C-1取代氢化异喹啉的对映选择性反应(图33)。同年，周永贵[42]运用Ir催化氢化C-1取代和C-3取代的异喹啉盐，得到了很好的对映选择性(图34)。

2015年，N.J.Turner[43]报道了用N-亚胺生物还原酶对亚胺进行不对称还原的方法，文中报道了用该酶还原C-1取代的3,4-二氢异喹啉，并获得了不错的对映选择性(ee=71)。2016年，B.Vilhanova及其合作者[44]报道了运用Noyori-Ikariya半三明治复合物，对映选择性氢化还原亚胺的方法，该方法对C-1取代的3,4-二氢异喹啉具有较好的对映选择性(图35)。

4.4 其他亲核加成反应

2010年，Y.G.Suh报道了利用Box类配体诱导直接加成，实现了(+)-Tetrabenazine和(+)-a-Dihydrotetrabenazine的重要中间体11的合成(图36)[45-46]。

2011年，T.Itoh[47]报道了用DTBM-SEGPHOS作为配体诱导，直接进行亲核加成，产生C-1对映选择性化合物(图37)。

5 其他反应

5.1 自由基反应

2006年，R.M.Williams课题组[48]报道了通过乙二醛亚胺衍生物自由基环化反应，制备出高立体选择性的Ecteinascidin743的重要中间体(图38)。

2008年，该课题组[49]再次应用上述重要中间步骤,最终成功实现了全合成Ecteinascidin743。2016年，该课题组[50]又发表了一篇用该中间化合物12对(-)-Renieramycin T的全合成。

5.2 Reissert-type反应

典型的Reissert-type反应是分两步进行的：先是喹啉对酰氯的亲核进攻生成酰基喹啉鎓中间体，然后再与氰化物加成生成最终产物。

2016年，冯小明[51]报道了在配体诱导条件下，活化的异喹啉类化合物与烯氨基甲酸酯通过[3+2]环加成反应，可以实现C-1位的不对称化(图39)。

5.3 Aza-michael加成环化反应

2007年，K.Tomioka[52]报道了在i-PrBox配体催化诱导条件下，从而实现了氮杂偶联加成环化不对称化合物的合成(图40)。

2011年，I.Ojima[53]报道了通过Pd-催化的分子内不对称烯丙基胺化，实现了Schulzeines A-C的全合成(图41)。

2011年，B.L.Feringa[54-55]报道了用Ir-催化的方式，实现了分子内不对称烯丙基酰胺化，并于2013年运用该方法最终成功制备出almorexant(图42)。2015年，J.Uenishi在以前实验的基础上[56-58]再次优化，通过分子内诱导的办法，最终实现了合成(-)-Schulzeine B重要中间体的制备(图43)[59]。其他由分子内诱导的产生d.r值或者e.r值的环化反应，在此就不一一列举[60]。

6 结论与展望

虽然制备不对称氢化异喹啉类化合物的方法种类繁多，部分产物的对映选择性很好，但总的来说以上这些方法都对底物官能团要求苛刻、配体结构复杂、催化剂昂贵等缺点。因此进一步设计开发更为高效和易得的新型手性配体及催化剂、进一步开发更简洁有效的方法、进一步拓展该方法适用范围,以更好的促进氢化异喹啉类化合物的后续研发(药理活性实验、药物研发等)具有重要的意义。基于此，在上述合成方法的启发下，我们课题组现也已成功开发出了一种相对较为简洁的合成方法，并申报了国家发明专利((S)-1-苯乙炔基-2-芳基-3-苯基-1,2-二氢异喹啉的制备方法)，今后还会继续在这一领域进行深入地研究。