丁苯酞治疗老年遗忘型轻度认知功能障碍患者的效果及安全性分析

常京豪　顾梅

【摘要】 目的：研究老年遗忘型輕度认知功能障碍（amnestic mild cognitive impairment，aMCI）患者应用丁苯酞治疗的疗效及安全性。方法：入组61例笔者所在医院就诊的老年aMCI患者，随机分为丁苯酞治疗组（31例）和银杏叶片对照组（30例），前者用丁苯酞口服治疗，后者用银杏叶片口服治疗，治疗3个月后，比较两组患者主观记忆改善情况，比较两组简明精神状态测试量表（MMSE）、听觉词语学习测试的延迟回忆（AVLT-DR）及日常生活能力量表（ADL）得分情况及不良事件发生情况。结果：丁苯酞治疗组有64.52%的主观记忆改善率，治疗后MMSE、ADL评分无明显改变（P>0.05），但AVLT-DR评分明显升高（t=-4.23，P<0.05），而银杏叶片对照组仅有16.67%的主观记忆改善率，治疗前后MMSE、AVLT-DR、ADL无明显改变（P>0.05）；在丁苯酞治疗组中有1例、银杏叶片对照组中有2例发生轻度胃部不适感，均自行恢复。结论：丁苯酞能有效改善老年aMCI患者记忆能力，安全性良好，具有临床推广价值。

【关键词】 丁苯酞； 遗忘型轻度认知功能障碍； 银杏叶片

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.23.008 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2018）23-00-03

【Abstract】 Objective：To analyze the efficacy and safety of Butylphthalide in elderly patients with amnestic mild cognitive impairment（aMCI）.Method：61 elderly aMCI patients with age and education matched from our hospital were included in this study and randomly divided into tow groups.31 patients were included into Butylphthalide treatment group with a Butylphthalide oral therapy and 30 patients were included into Ginkgo Leaf Tablet control group with a Ginkgo Leaf Tablet oral therapy.After three months，the subjective memory improvement and scores of Mini-Mental State Examination（MMSE），Delayed Recall of Auditory Verbal Learning Test（AVLT-DR） and Activity of Daily Living Scale（ADL） were compared with pre-treatment in each group.We also assessed the rate of adverse events during the treatment in both group.Result：After three months，the performances of patients in Butylphthalide treatment group were significantly improved in AVLT-DR（t=-4.23，P<0.05），while not significantly changed in MMSE and ADL（P>0.05），and 64.52% patients showed subjective memory improvement.But in Ginkgo Leaf Tablet control group，the scores of MMSE，AVLT-DR and ADL were all not significantly changed before and after therapy，and only 16.67% patients showed subjective memory improvement.Only one patient in Butylphthalide treatment group and two patients in Ginkgo Leaf Tablet control group had a mild stomach upset，but they all recovered spontaneously.Conclusion：Butylphthalide can effectively improve memory of elderly aMCI patients with a good safety，and is worth of clinical application.

【Key words】 Butylphthalide； Amnestic mild cognitive impairment； Ginkgo Leaf Tablet

First-authors address：Suzhou Municipal Hospital，Suzhou 215000，China

全球老龄化趋势让认知障碍性疾病成为危害人类健康的严峻问题，一旦发生痴呆将造成患者生活质量的大幅降低，并最终导致死亡。故痴呆前的过渡阶段——轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）近年来被医学界广泛关注。遗忘性轻度认知功能障碍（aMCI）是MCI最常见的亚型，临床表现为早期的记忆障碍，伴或不伴其余认知域的损害，但不符合痴呆标准[1]。aMCI患者有高风险进展成老年性痴呆（Alzheimer Disease，AD）[2]，故应得到临床重视。而最新研究显示，丁苯酞能改善脑内微循环和能量代谢，可改善学习及记忆损害，且安全性良好[3]，故本研究运用丁苯酞治疗老年aMCI患者，探讨其疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

入选患者为2014年4月-2017年3月就诊于苏州市立医院东区的老年aMCI患者。纳入标准根据Knopman等[4]的诊断标准并参考国内文献[5]相关研究：（1）主诉有6个月以上的记忆减退史；（2）简明精神状态测试量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）总分≥24分；（3）客观记忆损害：在听觉词语学习测试中延迟回忆项（Delayed Recall of Auditory Verbal Learning Test，AVLT-DR）得分≤4分（依照年龄及教育程度划界，取正常均值-1.5倍标准差，初中及以上≤4分）；（4）临床痴呆评定量表（Clinical Dementia Rating，CDR）得分=0.5；（5）日常生活能力量表（14项）（Activity of Daily Living Scale，ADL）<22分（正常或轻度受损）。排除标准：（1）中风史或脑外伤史；（2）哈金斯基（Hachiski）缺血评分>4分；（3）中枢神经系统与精神疾病；（4）正口服抗抑郁、抗精神病或改善認知药物；（5）明显影响认知评测的听视觉问题；（6）有严重心肝肾疾病、慢性消耗性疾病、甲状腺功能减退或亢进。最终入组61例aMCI患者，均为右利手，年龄65～87岁，教育程度初中及以上（9～16年），中国汉族，随机分为丁苯酞治疗组31例及银杏叶片对照组30例，具体资料见表1。

1.2 方法

丁苯酞治疗组予以丁苯酞软胶囊（恩必普，石药集团恩必普药业，国药准字H20050299）口服治疗，用法为200 mg/次，

3次/d；银杏叶片治疗组予以银杏叶片（依康宁，扬子江药业集团，国药准字Z20027949）口服治疗，用法为19.2 mg：4.8 mg/次，3次/d，两组均连续口服3个月。

1.3 观察指标及评价标准

（1）治疗后询问患者主观记忆改善情况（自觉有或无记忆改善）。（2）治疗前后通过神经心理学量表包括MMSE、AVLT-DR来评估其客观认知情况，日常生活能力则通过ADL（14项）评价，具体评分标准：MMSE总分30分，初中及以上文化老年人≥24分考虑为总体认知功能正常；AVLT-DR总分12分，初中及以上文化老年人≤4分提示情节记忆受损；ADL（14项）总分最高56分，≤14分为完全正常，≥22分为功能有明显障碍。

（3）监测两组不良事件的发生。

1.4 统计学处理

运用SPSS 23.0统计软件包对数据进行分析处理，计量资料经检验后均符合正态分布，以（x±s）表示，组间采用独立样本t检验，组内采用配对t检验，计数资料以率（%）表示，采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 主观记忆改善情况

丁苯酞治疗组31例中有20例自觉记忆改善，改善率64.52%；银杏叶片对照组组30例中仅有5例自觉记忆改善，改善率16.67%，前者明显高于后者（字2=14.43，P<0.05）

2.2 神经心理学量表评测结果

治疗前两组MMSE、AVLT-DR、ADL得分相比差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。丁苯酞治疗组治疗后较治疗前MMSE、ADL评分无明显改变（P>0.05），但AVLT-DR评分明显升高（t=-4.23，P<0.05），而银杏叶片对照组治疗前后MMSE、AVLT-DR、ADL均无明显改变（P>0.05），具体见表3、表4。

2.3 两组不良事件发生监测

丁苯酞治疗组治疗中仅出现1例轻度胃部不适感，银杏叶片对照组治疗中有2例出现轻度胃部不适感，均自行恢复，未影响继续治疗。

3 讨论

MCI是一种亚临床状态，是指在未达痴呆标准且日常生活能力基本正常的情况下，出现超出年龄和教育程度所评价的记忆及其他认知功能的损害。MCI分类方法有多种，简单的可分为遗忘型（aMCI）和非遗忘型（naMCI），两者又可根据单认知域或多认知域受损继续细分为四种[6]。MCI中aMCI最为多见，且相较于naMCI，其诊断标准更为明确和易操作[4]。aMCI突出特征为情节记忆的受损，可伴或不伴有其他认知区域的损伤[7]，因而情节记忆的评测对于aMCI的诊断和评估尤为重要，国外最常用的方法是逻辑记忆Ⅱ和AVLT，其中AVLT我国已有中文版且有常模，故广泛应用于临床研究中[8-9]。aMCI发病机制仍不明确，可能有氧化应激作用及血管因素等，其转化为AD的风险较高，每年AD转化率为10%～15%，故aMCI往往被视作AD的前驱阶段[10]。因此aMCI的早期干预对预防和延缓AD发生有重要意义。

目前aMCI的干预措施可分为非药物治疗和药物治疗。非药物治疗方面，通过治疗加剧和共患病症、认知干预、体育锻炼及血管危险因素的处理有助于患者认知功能的改善[11]。而药物治疗方面争议较多，尚未有药物得到官方的认可和批准用于防治MCI。国内多有研究报道，银杏叶片有改善MCI患者记忆和认知的作用，且安全性良好[12-13]，故常用于神经内科及记忆门诊中，但国外研究却显示其对于MCI患者并无改善或预防进展至痴呆的效果，而作为治疗痴呆的主要药物胆碱酯酶抑制剂（AChEI）同样也未显示疗效，并且不良事件发生率高，甚至加兰他敏试验中治疗组较对照组死亡率升高，而其他诸如雌激素、非甾体类药物等也均未有阳性结果[11]，故MCI治疗药物的探索任重道远。丁苯酞软胶囊（恩必普）是目前脑血管领域热门新药，通过几十年的研究发现，丁苯酞具有抗血小板聚集，减轻线粒体功能紊乱和氧化应激损伤，改善脑内微循环作用，同时丁苯酞也能促进脑低灌注后海马区的突触素和NMDA受体亚单位NR2B的表达，提高脑内乙酰胆碱含量，故其同时具有改善脑内微循环和能量代谢的作用，并可改善学习及记忆损害[3]。因此，笔者应用丁苯酞治疗aMCI患者，并且将银杏叶片作为治疗对照，结果发现，丁苯酞治疗组有64.52%的主观记忆改善率，治疗后虽然MMSE、ADL评分无明显改变（P>0.05），但AVLT-DR评分明显升高（t=-4.23，P<0.01），而银杏叶片对照组仅有16.67%的主观记忆改善率，MMSE、AVLT-DR、ADL得分在治疗前后均无明显改变（P>0.05）。故相较于银杏叶片，丁苯酞能明显改善老年aMCI患者的记忆能力。在丁苯酞治疗组中有1例、银杏叶片对照组中有2例出现轻度胃部不适感，均自我恢复，未影响继续治疗，故两者对于老年人来说皆安全性良好。两组MMSE治疗前后均无明显变化，提示MMSE对于aMCI的诊断和治疗评估效价不高，仅能用于初步筛查。两组ADL治疗前后也无明显变化，主要是因为本身aMCI患者的日常生活能力是相对保留的。

因此本研究结果显示，丁苯酞能有效改善老年aMCI患者记忆能力，且安全性良好，具有临床推广价值。进一步的研究将扩大样本量、运用更详细和系统的量表评估及长期随访以探讨其是否能够延迟或预防aMCI患者进展为AD。

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（收稿日期：2018-06-21）