皮肤Merkel细胞癌171例临床及病理回顾分析

王志伟 李伟人 刘莉 颜小玲 郑德义 王毅 杜娇

550004贵阳，贵州医科大学（王志伟）；贵州医科大学附属医院烧伤整形科（李伟人、刘莉、颜小玲）；贵州省人民医院烧伤整形科（郑德义、王毅、杜娇）

皮肤Merkel细胞癌（Merkel cell carcinoma，MCC）是一种罕见的神经内分泌性皮肤恶性肿瘤，1972年由Toker首次报道称为梁状癌[1]。近年来国外文献报道[2]皮肤MCC逐年增加，其发病率存在地区差异性，欧洲罕见癌症监测数据库报道，1995—2002年发病率为0.13/10万[3]，2011年美国发病率0.79/10万[4]，澳大利亚发病率最高，1993—2010昆士兰州MCC发病率1.6/10万[5]。国内文献多为个案报道，缺乏大宗病例流行病学调查资料。笔者通过中国知网、万方、维普数据库检索MCC文献，回顾性分析1986年1月1日至2017年10月1日国内报道的皮肤MCC病例资料。

一、资料和方法

1.文献检索：①在中国期刊全文数据库（CNKI）（1994—2017）、维普学术期刊数据库（CQVIP）（1989—2017）和万方学术期刊数据库（1980—2017）中，中文检索关键词“Merkel细胞癌”、“梅克尔细胞癌”、“小细胞癌”、“梁状癌”、“内分泌癌”、“默克尔细胞癌”、“皮肤神经内分泌瘤（皮肤APUD瘤）”和“MCC”之间使用“OR”连接后获得中文文献检索结果。

2.文献纳入标准与质量评价：纳入标准：①病例组为明确诊断的皮肤Merkel细胞癌患者；②患者的一般情况、临床表现、病理免疫组化、诊治及预后资料完善者。排除标准：数据不完整、质量差及无法利用的文献；综述、讲座、评论类文献；针对同一病例由不同作者发表的文献或重复报道的文献。

质量评价由2名研究人员独立进行，主要评价文献中研究设计的合理性和结果的科学性。文献信息不全者，通过和作者联系确认后决定是否纳入。纳入符合标准的文献，排除不满足标准的研究，以保证病例分析的数据质量。如果出现不一致，由第三位研究人员评判决定。

3.纳入MCC病例按照MSKCC（Memorial Sloan⁃Kettering Cancer Center）分期系统进行临床分期[6]：T代表肿瘤直径，T1期肿瘤最大径≤2 cm，T2期为肿瘤最大径＞2 cm；N表示有无局部淋巴结转移，N0期为没有局部淋巴结转移，N1期为有转移淋巴结；M表示有无远处转移，M0期为无远处转移，M1期为有远处转移，Ⅰ期（T1、N0、M0），Ⅱ期（T2、N0、M0），Ⅲ期（T1或T2、N1、M0），Ⅳ期（T1或T2、N1或N2、M1）。根据组织病理学检查分型，小梁型：肿瘤细胞体积较其他两型大，在真皮层中可见特征性小梁状结构；中间型：肿瘤细胞体积中等，胞质少且淡染，胞核大，可存在核分裂象；小细胞型：肿瘤细胞体积最小，胞核可深染。

4.统计分析：分析MCC患者一般情况、临床表现、组织病理及免疫组化表现、诊治及预后情况。

二、结果

1.入选文献：检索得出152篇文献，符合纳入标准135篇，排除17篇，共确诊皮肤MCC 171例，其中个案报道117篇，报道2例的10篇，3例5篇，4例、5例和7例各1篇。从1986年起按每5年一阶段划分，每阶段报道例数依次为2例、7例、31例、40例、50例、41例，报道例数呈增加趋势。

2.入选患者一般情况：171例MCC患者中，男78例（45.6%），女93例（56.4%），男女之比约为1∶1.19。首诊年龄11～109（60.5±17.79）岁，20岁以下3例（1.8%），20～29岁12例（7%），30～39岁9例（5.2%），40～49岁11例（6.4%），50～59岁35例（20.5%），60～69岁41例（23.9%），70～79岁45例（26.3%），80～89岁10例（5.8%），90岁以上5例（2.9%），其中年龄小于50岁占20.5%，50岁以上79.5%。发病部位：头、面、颈部84例（49.1%），四肢55例（32.2%），躯干19例（11.1%），会阴13例（7.6%）。头面颈部或四肢部位139例（81.3%），躯干或会阴部位32例（18.7%）。见表1。141例患者具有详细病程资料，病程14d至20年（中位数6个月）。

表1 171例皮肤Merkel细胞癌发病部位 例

3.临床表现：多数患者早期表现为迅速增大的无痛性肿块，大致呈粉红色、褐色的皮肤或皮下结节，部分出现皮肤表面溃疡。124例有详细病史资料，其中7例皮损多发；肿瘤直经0.2～20 cm，最大皮损面积为25 cm×21 cm×20 cm。肿瘤直径＜2 cm 61例（49.2%），2～5 cm 42例（33.9%），5～10 cm 17例（13.7%），＞10 cm者4例（3.2%）。外伤后继发皮肤MCC 9例（5.3%）；合并其他疾病32例，包括鳞状细胞癌、梅毒、乳腺癌、鼻咽癌、艾滋病、急性单核细胞白血病伴Bowen病。

4.临床与病理诊断：171例患者中临床与病理诊断相符22例（12.9%）；临床诊断为肿物待查者89例（52%），皮肤恶性肿瘤34例（19.9%），良性肿瘤11例（6.4%），非肿瘤15例（8.8%）。

5.组织病理学分型与免疫组化分析：171例中168例有详细病理报告，中间型101例（60.1%），小梁型39例（23.2%），小细胞型28例（16.7%）。160例有免疫组化分析，特异性高表达神经元特异性烯醇化酶（NSE）、突触素（Syn）、低分子量细胞角蛋白20（CK20），阳性率＞90%，LCA抗原阴性（表2）。

表2 160例Merkel细胞癌免疫组化结果[阳性例数（%）]

6.临床分期与治疗：171例皮肤MCCⅠ期84例（49.1%），Ⅱ期49例（28.6%），Ⅲ期15例（8.8%），Ⅳ期23例（13.5%）。91例患者单纯手术扩大切除，24例手术后放疗，19例手术后化疗，31例手术后放疗+化疗，1例免疫治疗，5例未接受治疗。化疗方案常用CAV（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱），CAP（环磷酰胺+多柔比星+顺铂）或EC（依托泊甙、环磷酰胺）方案。临床分期与治疗方案详见表3。

表3 171例Merkel细胞癌临床分期与治疗 例

7.随访及预后：治疗后随访74例，单纯手术扩大切除31例，1年生存12例，生存率38.7%；5年生存率0。手术加放疗13例，1年生存10例，5年生存1例。手术加化疗10例，1年生存7例，5年生存率0。手术加放疗和化疗20例，1年生存10例，生存率50%；5年生存4例，生存率20%。

随访的74例中，72例有临床分期，Ⅰ期33例，1年生存20例，生存率60.6%；5年生存2例，生存率6.1%。Ⅱ期18例，1年生存10例，生存率55.6%；5年生存1例，生存率5.6%。Ⅲ期8例，1年生存4例，5年生存率0。Ⅳ期13例，1年生存5例，5年生存率0。

三、讨论

本研究分析1986—2017年31年间国内报道的171例MCC，男女性别无明显差异，但是从发病年龄看，多见于50岁以上中老年人（79.5%），好发部位在头面颈、四肢，与国外报道基本一致[6]。

皮肤MCC早期表现为迅速增大的无痛性肿块，一般不破溃[7]，因为无特异性临床表现，容易引起误诊，本研究中MCC依靠临床表现正确诊断率仅为12.9%，需病理组织学及免疫组化等综合分析做出正确诊断。电镜观察肿瘤细胞有大量的含致密核心的神经内分泌颗粒（80～120 nm），有膜包裹[8⁃9]，类似于其他神经内分泌肿瘤。通常情况下，免疫组化分析MCC特异性表达CK20、NSE、Syn，特异性不表达LCA、S100蛋白、甲状腺转录因子-1（TTF⁃1）、黑色素瘤（HMB⁃45）[8，10]，据此与恶性淋巴瘤、神经内分泌癌皮肤转移、原发性小细胞鳞癌和外分泌腺癌、小细胞黑素瘤以及周围性神经上皮癌等肿瘤相鉴别。本文171例中160份免疫组化分析，特异性高表达NSE、Syn、CK20，阳性率大于90%，LCA抗原阴性。Heath等[11]提出MCC临床诊断“AEIOU”五元音法，即无症状/无痛（asymptomatic/lack of tenderness，A），生长迅速（expanding rapidly，E），免疫抑制（immune suppression，I），年龄大于50岁（older than age 50，O），皮肤白皙、暴露受紫外线部位（UV⁃exposed site on a person with fair skin，U），调查研究195例MCC患者，89%患者具有3个及以上AEIOU特征。提示，如果发现迅速增大的无痛性皮肤结节，参照“AEIOU”五元音法，结合病理组织学、电镜观察及免疫组化等综合分析，基本能正确诊断皮肤MCC。

皮肤MCC临床分期是选择治疗方案的重要依据，较常应用MSKCC分期系统。本组资料显示，MCC临床分期以Ⅰ期、Ⅱ期最常见（近80%）。目前首选局部肿瘤扩大切除术切除原发病灶，切除范围应距肿瘤边缘2～5 cm[8]，多采用Mohs手术方法。MCC早期转移率高，前哨淋巴结增大必须活检，保证原发灶切除边界阴性，若发现淋巴结转移必须行淋巴结清扫[12]，选择性淋巴结清扫可有效降低复发风险[13]。原发灶切除后放疗可提高肿瘤控制率[14⁃15]。药物治疗方面尚无标准化疗方案，由于MCC与小细胞肺癌的形态相似性，多采用小细胞肺癌化疗方案。有报道[15⁃16]，手术治疗同步行放疗、化疗，患者3年总生存率可达76%。MCC与Merkel多瘤细胞病毒关系密切[17]，使用干扰素抗病毒治疗联合免疫治疗方案的应用成为可能[18]。近期美国批准分子靶向治疗药物Bavencio用于转移性MCC[19]，适用于12岁及以上儿童和成人患者，包括此前未曾接受过任何化疗者。

本文74例随访患者单纯手术扩大切除，1年生存率不到40%，5年生存率均为0；手术后放疗、手术后化疗、或者联合放化疗，1年生存率有所提高（＞60%），但是5年生存率仍然很低（＜ 12%）。临床发现[20⁃21]，大龄男性、原发灶位于头颈部、肿瘤直径＞2 cm、浸润超过真皮层、免疫抑制状态以及进展期病变、淋巴结转移、或者无局部淋巴结转移但出现远处转移、肿瘤组织大于10个核分裂象/Hp、细胞小、血管淋巴管浸润以及CD44阳性MCC患者，往往预后较差。

本研究仅反映国内皮肤MCC诊治现状，由于报道病例较少，对该病的认识尚有待于更多病例研究。