灯盏花注射制剂治疗腔隙性脑梗死疗效的Meta分析

1.昆明市中医医院临床药学研究室，云南 昆明 650051;2.昆药集团股份有限公司药物研究院，云南 昆明 650100

腔隙性脑梗死(Lacunar Infarction，LI)简称腔梗，是指发生在大脑深部，由于深穿支动脉狭窄、闭塞所引起的微小动脉血栓，导致局部脑组织缺血坏死，最终在脑组织上形成直径在3～15 mm的腔隙，约占全部脑梗死的20～30%[1]。其具有复发率较高，会导致脑萎缩、脑血管痴呆等特点。对于腔梗的治疗与脑血栓治疗类似，但治疗后患者的预后不佳[2]，而目前没有证据表明抗凝治疗有效。灯盏花素制剂是心脑血管科室的常见处方用药，具有活血化瘀，通络止痛之功效，临床上广泛用于脑血栓、脑出血及后遗症等症的治疗。近年来，临床上开始使用灯盏花制剂治疗腔梗，疗效显著。研究综合1990年至今国内外采用灯盏花注射制剂治疗腔梗的随机对照研究，收集相关数据，意在评价其治疗腔隙性脑梗的疗效，为腔隙性脑梗的治疗提供参考依据。

1 文献来源与方法

1.1 文献来源 计算机检索CNKI、维普、万方等中文数据库及Pubmed、Ovid等英文数据库，收集1990年至2017年国内外发表的关于使用灯盏花注射制剂治疗腔梗患者的随机对照研究。中文检索式为：“灯盏花”AND“腔隙性脑梗死”；英文检索式为：”breviscapus” OR ” Breviscapine” OR “Scutellarin“ AND ”Lacunar Infarction“。

1.2 纳入标准 ①1990年至今国内外已发表的关于采用灯盏花注射制剂治疗腔梗的独立研究。②研究设计为随机对照研究。③研究对象为腔梗患者，符合1995年全国第4届全国脑血管病会议修订的诊断标准[3]，经头影像学检查证实。④研究中治疗组采用灯盏花注射制剂(包括注射用灯盏花素、灯盏花素注射液、灯盏细辛注射剂等)治疗，对照组治疗措施中不包含灯盏花注射制剂。⑤结局变量为治疗后患者神经功能缺损评分改善的临床总有效率。⑥纳入患者不合并严重器质性疾病及并发症。⑦治疗组合对照组治疗前年龄、基础疾病、神经功能缺损评分、其他社会人口学因素等数据无统计学差异。

1.3 排除标准 排除其他脑血管疾病患者、对照措施为互相对照、数据报告不全、重复发表的文献。

1.4 纳入研究的质量评价标准 纳入研究的方法学质量使用改良的JADAD标准进行评价[4]，记分为1～5分，3～5分为高质量。

1.5 统计学分析 利用Revman 5.3软件对纳入文献中提取的数据进行统计分析。根据异质性检验结果选择固定或随机效应模型计算合并的率差(RD)及其95%CI；将大样本研究或结果差异大的研究逐一排除进行敏感性分析观察合并效应值的稳定性；采用Egger’s检验[5]计算SND=a+b×precision，利用SPSS进行线性回归，若P>0.05即不存在发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入文献基本情况 通过检索获得符合条件的文献中文17篇，英文0篇，按照纳入排除标准不合格的文献10篇，通过文献追溯获得文献2篇，最终纳入文献9篇，均为中文文献，研究地点均在中国大陆，研究对象共824例，见图1。

2.2 纳入研究特征 研究纳入了9篇随机对照研究，其中7个研究采用灯盏花素注射剂。所有研究的治疗组和对照组在年龄、性别、临床资料等因素上具有可比性。采用1995年全国第四次脑血管病学术会议制定的脑卒中患者神经功能缺损程度评分标准[6]进行功能评定的研究共5篇。基本治愈：功能缺损评分减少91～100%，病残程度0级；显著进步：功能缺损评分减少46～90%，病残程度1～3级；进步：功能缺损评分减少18～45%；无变化，功能缺损评分减少或增加。其余4篇均根据脑缺氧主要临床症状的改善和消失，脑神经功能受损的症状恢复等表现判定疗效。显著：主要症状体征消失，生理功能明显改善；有效：主要症状体征改善，生理功能有所恢复；无效：主要症状体征无明显改善或加重。纳入的9个研究均报告了总有效率，以基本痊愈、显著进步、进步或显效、有效均视为总有效率的有效例数，见表1。

2.3 文献质量评价 采用JADAD标准对9篇文献进行质量评价，由于目前针对腔隙性脑梗尚未出现较好的治疗方法和药物，因此采用何种药物会引起心理暗示的可能性较低，并且认为是否采用盲法对结果的测量偏倚影响不大。但随机方法不明确或不充分有可能会降低研究的方法学质量，9个研究中只有1个研究叙述了随机的方法。由于这些病例基本为住院病例，无脱落病例报道。因此共有2篇达到3分以上为A级，其余均为B级，见表1。

2.4.1 异质性检验和Meta分析 由图2可知，异质性检验P=0.34，显示研究见不存在异质性，采用固定效应模型进行合并分析，灯盏花注射制剂治疗腔隙性脑梗死的临床总有效率显著高于对照组(RD=0.20，95%CI为0.15～0.25)。采用统一评价标准即1995年评分标准[6]的5个研究之间同质性较好(I2=0%，P=0.56)，采用固定效应模型合并RD为0.16，95%CI为0.09～0.24。排除2个灯盏细辛注射液研究，分析7个灯盏花素注射剂研究，合并后RD(95%CI)为0.22(0.16～0.28)。

2.4 Meta分析结果

2.4.2 敏感性分析 将大样本的宋双良[7]研究排除后，合并效应值RD(95%CI)由原来的0.20(0.15～0.25)变为0.21(0.15～0.27)，结论并未发生改变，说明研究稳定性较好，结果可信。

2.4.3 发表偏倚 根据9个研究中的原始数据，Egger’s检验线性回归截距为0.872，t=1.219，P=0.262，不具有统计学意义，显示本研究不存在发表偏倚。

2.4.4 安全性 仅吉凤[8]的研究中灯盏细辛注射液治疗过程中有2例出现头晕、恶心症状，减慢滴注速度后症状自行缓解，未发现其他不良反应。

表1 纳入文献的基本特征及质量评价

注：T.治疗组；C.对照组。基础治疗：①酌情使用营养支持、神经保护、抗血小板聚集等治疗；②降压、降血脂、抗凝、对症、支持、保护脑细胞功能等；③神经活化剂如维生素B1、B6，胞二磷胆碱等，选用小剂量阿司匹林抗凝治疗，有脑水肿征象患者，滴注小剂量20%甘露醇1～2天；④常规抗凝、活血化瘀、脑保护剂及清除自由基等药物治疗等；⑤合并糖尿病者加用降糖药，合并高血压者加用降压药，有轻度颅内高压者加用甘露醇；⑥基础药物卡托普利、尼莫地平、阿司匹林等；⑦静脉滴注胞二磷胆碱，同时口服阿司匹林。结局评价标准：①为1995年全国第四次脑血管病学术会议制定的脑卒中患者神经功能缺损程度评分标准[6]；②为根据脑缺氧主要临床症状的改善和消失，脑神经功能受损的症状恢复等表现；③为②以及心理状态改善等表现判定。

3 讨论

腔隙性脑梗死是缺血性脑卒中的常见亚型之一，我国北部2004～2010年社区调查结果显示，腔梗的年龄标化发病率为28.2/10万，年增长率为0.7%。本病临床表现多样，55.4%有临床症状，而其中77.3%属于一过性症状，因此在临床上易被忽视[16]。但腔梗预后并不理想，15～20%会复发，且就诊的腔梗患者中1/5有既往史。研究报道55%的腔梗会在一个月后出现轻度血管损伤[17]，反复发作后会导致多个病灶的形成，进一步发展会导致患者认知功能的下降，从而引起血管性痴呆[18-19]。血液流变学异常是腔梗的主要病因之一。灯盏花是菊科植物短葶飞蓬的干燥全草，主要有效成分为灯盏花素，具有较强的活血化瘀效应，且安全无毒，能有效改善血液流变性，增加组织灌流量，调节血脂，降低血液粘稠度，舒张血管，改善微循环，对血液流变学异常引起的多发性腔隙性脑梗死具有很好的治疗作用[20]。腔梗患者脑组织梗死区边缘半暗带区虽丧失功能但神经元结构完整，具有一定的代偿和功能重组能力。研究表明灯盏花素能通过多种途径保护受损神经元，恢复受损区血灌流量[21]，因此采用灯盏花素制剂治疗腔梗将有助于神经功能的恢复，可能降低复发概率。

本研究纳入了9篇采用灯盏花注射制剂治疗腔梗的研究，Meta分析结果显示灯盏花注射制剂能够有效改善腔梗的神经功能状态，且统计结果稳定，无发表偏倚，所得数据可靠。9篇研究中，仅发现2例不良反应，均为灯盏细辛治疗引起。灯盏花素(2015年版《中国药典》)为主要含有灯盏花乙素90%以上的有效部位，纯度较灯盏细辛高，因此比灯盏细辛更安全有效。因此，本研究的结论认为采用灯盏花注射制剂能有效改善腔梗发病后神经功能缺损情况，尤其是灯盏花素注射液。

但本研究的研究结果存在一定的局限性：①纳入的9个研究，治疗组和对照组的治疗方法和使用药物不统一，无法排除其他药物的影响；②采用的诊断方法[2]，没有明确界定的诊断或排除标准，实际操作中不同研究或者不同调查者的诊断可能会有差异，因此可能会影响各项研究资料的可比性；③纳入研究的质量普遍偏低，随机方法及随机分配方法不明；④结局指标采用神经功能缺损程度评分合并临床总有效率，但评价标准不一致。

综上所述，本研究结论能为腔梗的治疗提供参考，推荐对腔隙性脑梗死患者使用灯盏花素注射制剂治疗。但对于灯盏花素注射制剂能否降低腔梗复发还有待进一步研究。今后应扩大样本量开展多中心研究，统一疾病诊断标准和临床有效评价标准，采用高纯度的灯盏花素注射剂或灯盏花乙素制剂治疗，同时延长随访时间观察对预后尤其是复发的改善情况。