精神分裂症患者认知功能和血清GDNF水平的相关分析

肖文焕，陈宽玉，乔云飞，马 利

(扬州五台山医院 精神科，江苏 扬州 225003)

精神分裂症(Schizophrenia,SZ)是一种慢性衰退的精神障碍，其中75%～85%的患者有认知障碍[1]，并且目前还没有有效的治疗方法。越来越多的研究都试图确定SZ认知损伤的病理生理机制[2]。最新的研究结果表明神经营养因子在SZ的发病中起着重要作用[3]。神经胶质细胞源性神经营养因子(glial cell derived neurotrophic factor,GDNF)是神经营养因子家族中的一员，营养支持胚胎中脑多巴胺、5羟色胺等神经元[4]。GDNF及其相关基因参与神经退行性和精神疾病的病理机制[5]，但是目前国内外关于SZ患者认知功能和GDNF水平关系的研究较少，日本学者Niitsu等[6]发现SZ患者血清GDNF浓度和注意缺陷有一定的相关性，但研究对象是长期服药的慢性患者。本研究的目的是检测未服药的SZ患者认知功能和血清GDNF水平，并检测两者的相互关系。

1 资料和方法

1.1 一般资料 患者组选自扬州五台山医院2014年12月～2015年12月住院的SZ患者。符合DSM-V精神分裂症诊断标准，所有患者至少两周内未服用任何精神类药物。排除标准：精神发育迟滞；严重脑部、躯体及其他精神神经疾病；药物或酒精依赖；有损坏认知功能的疾病。入组患者小学及以上文化，无色盲，无明显的冲动毁物行为，能独立完成神经认知量表评定，并且在入院1周内完成所有量表的测评。

对照组来自我院体检人群，无精神疾病史及家族史；无严重脑部、躯体疾病；无药物或酒精依赖史。所有受试者试验前均被告知研究详情，征得患者和其法定监护人的知情同意并签署同意书。本研究获得当地伦理委员会的批准。

1.2 方法

1.2.1 量表评估 由一位经过培训的经验丰富的精神病学专家对所有参与者执行5个不同的量表，神经认知测试在同一环境完成(适当的照明，安静，隔离不必要的刺激)，而检测时间限制为上午9～11时。工具包括①Stroop测验：测量转变知觉定势的能力，对不断变化环境的适应能力以及习惯性行为模式抑制的评估；②言语流畅性测验(verbal fluency test,VFT)：测验除包括长时记忆的提取过程，还反映选择性注意和工作记忆；③数字划消测验(digital cancellation test,DCT)：要求受试者尽可能准、快地把每一行中与第1个数字相同的数字划去，测试分散注意、信息处理能力和运动能力；④连线测试(trail making test,TMT)：评估注意力、思维灵活性、视觉跟踪和运动能力，测试有两部分，A部分仅包括数字，而B部分由字母和数字组合；⑤阳性和阴性症状量表(positive and negative symptom scale,PANSS)评估SZ患者精神症状的严重程度。

1.2.2 血清GDNF测定 上午6:30～8:00抽取空腹静脉血5 mL到非抗凝剂真空管，使用离心机3500 r/min离心5 min，分离出血清置于-80℃冰箱低温保存。按照说明书使用酶联免疫吸附法(Promega,Madison,WI,USA)一批检测所有参与者的血清GDNF浓度。所有样本均检测3次并计算出平均值。批内和批间变异系数分别<4%和5%。

1.2.3 统计方法 对首发组、复发组和(或)对照组计数资料的比较采用χ2检验，计量资料的比较采用t检验、方差分析。血清GDNF水平和认知功能的关系采用Pearson相关分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组一般资料的比较 共有80例SZ患者入组且顺利完成抽血检测，有65例患者(31例首发和34例复发患者)和40例正常人完成了全部认知量表测试，15例患者由于各种原因未完成所有量表评定(取消同意调查5人，不配合7人，违反协议3人)，首发和复发患者脱落率差异无统计学意义(P>0.05)。3组的性别比例、受教育年限、吸烟、BMI差异均无统计学意义(P>0.05)，但年龄差异有统计学意义(P<0.01)，首发组和复发组的病程差异有统计学意义(P=0.001)，见表1。

表1 3组一般资料的比较

注：a为t检验；b为F检验；c为χ2检验。

2.2 3组认知功能的比较 首发组、复发组认知功能分数(除DCT-漏划个数和错划个数外)均低于对照组(P<0.05)，但由于入组时3组的年龄并不匹配，故以年龄为协变量进行协方差分析后，3组差异仍有统计学意义(P<0.05)。复发组的Stroop-色/词总数、VFT-动作测验和TMT-B认知表现差于首发组(P<0.05)，由于患者组的病程不匹配，以病程为协变量进行方差分析，进一步比较2组的认知功能，有差异的认知测验仍有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 3组认知功能的比较

注：经LSD两两比较，与对照组比较aP<0.05；与复发组比较bP<0.05。

2.3 3组血清GDNF的比较 首发组、复发组和对照组的GDNF水平差异有统计学意义(F=12.170，P<0.001)；经LSD两两比较显示，首发组(372.2±120.1)ng/L和复发组(406.5±139.9)ng/L均低于对照组(568.2±269.7)ng/L，但首发组和复发组之间差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 认知功能与血清GDNF浓度和阴性症状的相关性 正常组和患者组(首者组和复发组)认知功能各量表与精神症状和血清GDNF相关分析，结果显示Stroop-色词、颜色分别与PANSS阴性、一般精神病理分别呈负相关(r=-0.193，P=0.030；r=-0.263，P=0.018)，血清GDNF浓度和Stroop-色词测验、TMT-B、VFT-动作测验均有相关性(r=0.259，P=0.021；r=-0.309，P=0.005；r=0.278，P=0.013)，正常组相关性均无统计学意义。

3 讨论

我们研究发现SZ患者的执行功能、注意力、记忆功能、语言流畅等认知功能广泛受损，这和国内外研究结果相一致[7]，有趣的是我们还发现复发患者认知功能下降更为明显，推测患者病情反复发作导致神经元萎缩和神经元细胞的损失，尤其是在海马和额叶皮层等部位，而这些区域又与学习、记忆、冲动控制等功能相关，因此复发患者的认知功能损害更明显。这提示在未来的治疗方案中预防复方值得我们更为重视。

我们的研究结果显示患者的认知功能与阴性症状呈负相关，暗示阴性症状越重患者的认知损害越明显。我们还发现拥有较高血清GDNF水平的患者拥有更好的Stroop-色词测验、VFT-动作测验分数，并且完成TMT-B测验所需时间更少，提示血清GDNF水平越高，患者认知表现能力越好，我们可以得出这样的结论：GDNF可能是SZ患者认知功能的保护性因素。Niitsu等[6]研究发现血清GDNF和正常人的工作记忆有关联并且和SZ患者注意缺陷呈正相关，这和我们的研究结果部分一致，我们没有发现GDNF和正常组的认知功能有任何联系，出现这些分歧的原因可能是由于受到样本种族不同、测量认知工具不同等影响。未来需进一步扩大样本量分析GDNF水平和神经认知功能的关系来预测和治疗SZ的神经认知缺陷。

我们的研究表明SZ患者GDNF血清水平较健康对照组降低，推测可能是因为疾病对神经元及胶质细胞的毒害作用，减少GDNF蛋白质的合成。我们认为血清GDNF浓度可以反映SZ发病的病理生理状态，它适合作为SZ的生物标志物。目前国外关于SZ和血清GDNF水平的研究较少，其中Tunca等[8]研究认为患者GDNF蛋白分泌减少，但是日本团队认为患者GDNF浓度和健康人没有显著差异[6]，出现这些分歧的原因可能与受试者种族、样本来源、临床痊愈等有关。但是两项研究对象均为慢性SZ患者，故不能排除抗精神病药物对GDNF的影响，我们的研究对象是至少两周未服药的患者，并且比较了首发和复发患者GDNF的水平，这是我们的创新之处。

总之，我们的研究结果显示SZ患者认知功能广泛受损，血清GDNF水平减少，并且两者有一定的相关性。这项研究有很多局限性：①样本量相对较小。②目前为止还不清楚SZ患者血清GDNF和脑脊液之间是否存在相关性。健康人血清和脑脊液GDNF浓度有明显的正相关[9]，但动物研究表明外周GDNF不能通过血脑屏障进入大脑[10]。有研究报道SZ患者氧化应激水平升高[11]，而GDNF能降低氧化物质[12]，因此我们推测外周GDNF可能通过其抗氧化特性改善患者的认知功能。③认知功能评估范围相对比较狭窄。在未来研究中进一步探讨是否有效的抗精神病药物治疗与血清GDNF水平增加有关，并使用典型的神经心理测试全面评估认知功能，探索SZ认知功能损害可能的神经生物学机制。