基于神经网络技术分析的慢性心力衰竭血瘀证诊断模型研究

王 娟 赵慧辉 陈建新 罗良涛 李雪丽 王金平 刘俊杰 王 伟

(1 北京中医药大学，北京，100029； 2 首都医科大学，北京，100069)

慢性心力衰竭作为各种心脏病的终末结局，发病率逐年升高，已成为世界公认的卫生难题[1]。血瘀证一直以来被视为多种心血管疾病的主要证候，活血化瘀法也被广泛应用于中医临床治疗心血管疾病中[2]。中医学认为慢性心力衰竭的主要病机为“心气虚-血瘀-水停-心虚加重”的过程,血瘀证在整个疾病发生发展过程中扮演重要角色。关于血瘀证相关的概念，中医学早在《黄帝内经》中就有“血脉凝泣”“恶血”“凝血”“衄血”等描述。[3]近些年来，陈可冀、李连达两位院士领衔的研究团队较早系统的阐释了血瘀证的科学内涵，为心脑血管病以活血化瘀为主和向其他学科辐射治疗奠定了理论基础，关于血瘀证各层面的生物学基础研究也日渐引起众多学者关注[4]。现代研究表明，不同疾病同一证候生物学指标呈现类似的变化特征，可作为证候客观化研究的有力补充[5]。多元数据挖掘方法重视海量指标间的相互作用并充分考虑到中医证候复杂性特点，在中医证候研究中扮演越来越重要的角色[6]。如何结合医学研究进展，充分运用中医宏观辨证思想，应用多种数据挖掘工具，筛选不同系统和层次的指标信息以揭示慢性心力衰竭血瘀证的病理生理基础是值得探究的问题。本研究将在深入分析CHF血瘀证患者临床资料与多系统理化指标间的内在联系的基础上，采用神经网络数据挖掘方法构建基于多系统理化指标的CHF血瘀证模型，以期为后续中医证候研究提供了客观依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年3月至2011年8月四川省成都市中西医结合医院和浙江省杭州市中医院收治的CHF患者100例，其中男62例，女38例，年龄42～83岁，平均年龄(63.4±3.43)岁。其中原发病为冠心病的60例，高血压性心脏病50例，扩张性心肌病12例，其他类型的心脏病8例。纳入的CHF患者经中医辨证后观察组37例，对照组57例。2组患者在性别、年龄、病程分布等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 患者心功能分级参照美国纽约心脏病协会的标准，其中Ⅰ级患者6例，Ⅱ级28例，Ⅲ级46例，Ⅳ级20例。所有CHF患者的诊断均参考2005年ACC/AHA公布的慢性心力衰竭诊断治疗指南。血瘀证诊断参照1986年中国中西医结合学会活血化瘀专业委员会制定的标准[7]。

1.3 纳入标准 1)上述医院收治住院的CHF患者；2)年龄在40～85岁之间；3)自愿签订知情同意书；4)符合CHF疾病诊断标准。

1.4 排除标准 合并严重心律失常伴有血流动力学改变者；血象升高，并发感染者；胸片提示有片状阴影；合并严重肝肾功能不全、恶性肿瘤者；妊娠或哺乳期妇女；精神病、传染病患者等不适宜纳入研究的患者。

1.5 研究方法

1.5.1 临床信息采集 符合纳入标准的患者入组时全面采集其四诊信息，填写CHF临床信息采集表并判别中医证候。

1.5.2 指标检测流程 待测指标血样来源于CHF患者空腹肘静脉血(除心电图、超声心动图外)。采血时间统一规定为患者入组后第2 d清晨，由专业人员完成，采血时分别使用无添加管(5 mL)、EDTA抗凝管(8 mL)、枸掾酸抗凝管(3 mL)，采血后从EDTA抗凝管中另取2 mL L抗凝血待测，其余管在4 ℃条件下超速离心15 min(转速3 000 r/min)，分别留取血清和血浆样品冻存在-20 ℃和-80 ℃冰箱待测。

1.6 待检的理化指标 1)血常规指标；2)肝、肾功能、脂类代谢指标、电解质指标；3)甲状腺功能；4)心肌酶谱指标；5)特异性标志物HSECRP、C3、NT-pro BNP；6)超声心动和心电图指标等共计69项指标。

1.7 数据挖掘和建模 采用SPSS 20.0软件中神经网络多层感知器(MLP)程序对筛选出的CHF血瘀证相关的理化指标进行模型构建。

1.8 质量控制 课题组对所有参与研究的医师进行了统一培训并考核，全程进行质量控制，并开展了小范围的预调查以帮助医师形成较好的一致性。在此基础上，每位患者的中医辨证工作由副主任医师以上职称、临床工作经验5年以上的3名医生独立完成。

1.9 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件对数据进行统计学分析，计量资料采用t检验或非参数检验，计数资料采用χ2检验。应用二值Logistic回归分析进行二值变量多因素分析，方法选用向后逐步法(Backward：Wald)，变量进入回归模型的检验水准为0.05，剔除水准为0.10，进一步筛选指标用于特征模式的构建。

2 结果

2.1 观察组理化指标t检验结果 1)血常规指标中淋巴细胞(LYMPH)、淋巴细胞比率(LYMPH1%)、红细胞压积(HCT)降低，而血小板分布宽度(PDW)升高；2)肝肾功、电解质指标中氯(CL)降低；3)甲状腺激素水平指标中三碘甲状原氨

表1 血瘀证患者理化指标t检验结果

注：与对照组比较，*P<0.05

表2 血瘀证患者理化指标回归分析结果

图1 CHF血瘀证神经网络模型

酸总T3(TT3)降低；4)免疫指标中补体C3升高；5)心电图和心动超声指标中左室后壁厚度(LVPWD)降低，二尖瓣口舒张早期血流峰值(MRSE)升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 血瘀证患者理化指标Logistic回归分析结果 Logistic回归分析结果以理化指标信息为自变量，血瘀证为因变量，共筛选出15项指标与CHF血瘀证相关。血常规指标中中性粒细胞(NEUT)、中性粒细胞比率(NEUTL)、单核细胞(MONO)、血小板(PLT)、HCT，电解质指标中钠(NA)、氯(CL)、镁(MG)，肝肾功指标中肌酸(Cr)、C3、碱性磷酸酶(ALP)、腺苷酸氨酶(ADA)、总蛋白(TP)，甲状腺激素水平指标中TT3，心动超声指标中LVPWD等进入模型。见表2。

图2 血瘀证模型理化指标相关性分析

2.3 血瘀证患者理化指标神经网络建模结果 整合上述与血瘀证相关的20项指标，进行神经网络多层感知器(MLP)建模分析，反复验证达到较为稳定的状态，训练样本的准确率为75.4%，测试样本的准确率为82.4%，如图1所示。进一步分析构建模型中各指标与血瘀证的相关性，与血瘀证的相关性依次为TP、NEUTL、MONO等。见图2。

3 讨论

CHF为多种心脏功能或器质性疾病导致心室受损泵血或充盈功能低下，进而发展为以呼吸困难、乏力和体液潴留为主要症状的临床综合征，心室重构和神经内分泌系统过度激活等复杂机制参与其中[8]。临床实践证明中医药干预CHF疗效确切，尤其在改善患者生命质量、减少中西药用药不良反应等方面显示出巨大优势。同时，对于CHF中医证候的研究一直以来备受关注、表征组学、生物信息学等相关学科的应用也揭示了证候不仅是疾病过程中病因病机的综合反映，其生物学指标间相互作用、相互影响的动态变化信息，必然能够将证候生物学基础更加全面、真实的呈现出来。目前，血瘀证作为CHF的重要证候之一，其生物学研究结果表明心脏功能及结构受损、心脏电生理变化、神经内分泌系统紊乱及炎性反应等环节作用其中，随证候演变和进展表现出一定的规律性[9]。因此，本研究在联合运用t检验和Logistic回归方法寻找与CHF血瘀证患者密切相关的理化指标群的基础上，用神经网络MLP方法构建血瘀证的诊断模型，进一步探讨与CHF血瘀证相关的理化指标群的生物学意义。

中医学认为，心主神明，为君主之官，心力衰竭是由于心病日久影响到全身的气血阴阳及其他脏器功能，出现的脏腑功能衰竭。研究结果显示血瘀证患者炎性改变依然是CHF血瘀证患者重要的生物学基础之一。Val-HeFT前期的研究[10-11]也表明，升高的中性粒细胞计数和降低的淋巴细胞计数与CHF病变程度有关，晚期更为明显。血瘀证患者与健康者血常规指标的比较分析研究[12]显示平均红细胞体积、红细胞体积分配宽度、平均血小板体积及血小板体积分配宽度四项指标差异有统计学意义,且联合检测阳性率高，可用于血瘀证的筛选与诊断。本研究中的PDW在血瘀证患者中显示出较高的诊断意义，PLT指标的变化也反映了CHF血瘀证患者依然存在血小板功能障碍及血液流变学的改变。此外，酶谱和总蛋白的变化反映出血瘀证患者体内存在肝功损伤的倾向；肌酐水平升高反映了肾功能受损的趋势，而CL、NA、MG等多种电解质紊乱和补体功能失调也是血瘀证患者生物学变化之一。CHF血瘀证患者中出现甲状腺功能下降的机制尚未明确。有报道称其可能为患者体内神经内分泌激素激活，导致T4转化为T3减少;应激缺氧及心肌损害使组织利用T3增加;组织缺氧使外周T4脱碘途径发生改变,由5′-位脱碘转化为5位脱碘，导致无活性的rT3生成增加等[13]。CHF患者较常出现组织缺氧、胃肠瘀血、进食少,营养物质匮乏等都会引起CHF患者甲状腺激素合成与代谢发生障碍[14]。超声心动主要根据二尖瓣口血流参数来评估左室舒张功能，其中A峰/E峰(A/E)可作为CHF不同中医辨证分型的重要依据[15]。本研究中CHF患者超声心动数据中A峰、E峰以及左室后壁厚度的变化表明CHF血瘀证患者大多伴有左室舒张功能的障碍。

在方法学方面，神经网络作为常用的非线性的数据建模工具被广泛的应用与复杂模型构建中，通过神经元节点之间的连接赋予权重，并在训练算法迭代过程中不断调整，降低误差并提升预测精度[16]。其中多层感知器(MLP)模型采用前馈结构将数据拆分成训练集、测试集、验证集，有助于发现复杂关系[17]。训练集用来预估网络参数，测试集可以防止过度训练，验证样本用来评估最终网络。当因变量是连续型数据时，神经网络的预测的连续值为输入数据的连续函数；当因变量是分类型数据时，神经网络将会根据数据将记录划分为最适合的类别，因此在处理中医复杂数据方面具有独特的优势。研究表明神经网络方法在Logistic回归的变量独立性的假设不满足时,优于Logistic回归[18]。因此，本研究在运用t检验和Logistic回归分析后，进一步对与CHF血瘀证相关的理化指标群进行了神经网络的建模处理，在测试集和预测样本中都得到了较高的准确率。

中医证候数据之间往往交相关联，知识集约程度高，信息量巨大，因此在证候的生物学信息挖掘过程中，需要多种方法互参互证才能更好地揭示证候本质。本研究的临床数据以CHF血瘀证患者为例，来源相对单一，结果在一定程度上能够说明证候是疾病某一阶段各层面生物学信息的综合概括。同时，研究也揭示了CHF血瘀证的诊断和判定并不仅局限于血液流变学的异常，可能是神经内分泌因素、炎性反应因素等体内多系统相互影响的结果。在今后研究中，将纳入更广泛的病例，进一步获得更为精准的结论，为CHF的中医药防治提供更多参考依据。