聚合物胶束在肿瘤治疗中的应用

吕婷婷

【摘 要】聚合物胶束（polymeric micelles，PMs）作为一种新型的药物传递系统具有很多优势，在众多领域均具有良好的应用前景尤其是用于肿瘤的治疗。本文首先对PMs的基本知识进行介绍，并着重阐述其在肿瘤治疗中的应用，为肿瘤治疗提供新的思路和依据。

【关键词】聚合物胶束；肿瘤治疗；应用

【中图分类号】R944 【文献标志码】

B

【文章编号】1005-0019（2018）11-044-01

Abstract As a new type of drug delivery system，PMs have many advantages and good application prospects in many fields，especially for the treatment of tumors. This article first introduces the basic knowledge of PMs，and focuses on the application of PMs in cancer treatment，providing new ideas and basis for cancer treatment.

Key words：PMs；Tumor therapy；Application

基于PMs的药物传递系统自上世纪90年代以来就被作为治疗疾病的有效手段开始研究，因其具有载药能力高、热力学稳定、优良的组织渗透性、体内滞留时间长、毒性低、能使药物有效地到达靶点等特点，被广泛认为是最有潜力的药物载体之一[1]。目前，基于PMs为载体治疗肿瘤的各药物已出现在市场上或处于临床评估阶段。本文重点介绍PMs在肿瘤中的应用。

1 简介

PMs的粒径一般小于200nm，有球状、棒状、管状等不同形状，其中以球状最为常见。PMs是指两亲性嵌段共聚物溶于水后在疏水、氢键、静电等分子间作用力下自发组装形成以疏水基团为内核、亲水基团为外壳的分子有序聚集体。嵌段共聚物是由两种或两种以上化学结构和性能不同的嵌段通过化学键构成的聚合物，当浓度非常低时，其在水溶液中呈自由分散状态，随着浓度的增大，体系的自由能随疏水嵌段与水分子之间排斥作用的增强而上升。在临界胶束浓度CMC下，两亲性嵌段共聚物在水溶液中通过疏水相互作用自组装形成胶束，疏水性药物被包埋在疏水核心，亲水嵌段组成的外壳形成水化层屏障来提供胶束稳定性[2]。

2 制备方法

制备PMs主要通过化学和物理法实现。化学法是在一定条件下使药物与聚合物的疏水链官能团发生反应。但化学法需要考虑聚合物的反应基团数量少或疏水性强，且所涉及的化学反应较复杂或具有挑战性。因此，人们更倾向于用物理法制备PMs，主要包括以下几种：①直接溶解法：当聚合物的浓度高于CMC时，常温或高温条件下，直接溶于水中自组装形成PMs[3]；②透析法：将共聚物和药物溶解在有机溶剂如二甲基亚砜中，置于透析袋中，与水溶液透析得到PMs；③溶剂挥发法：将共聚物与药物分别溶于有机溶剂中，然后在共聚物溶液中加入水后剧烈搅拌得到胶束溶液，再將药物溶液加入胶束溶液中并强烈搅拌，得到PMs[4]；④水包油乳液法：将聚合物和药物同时溶解在不溶于水且易挥发的有机溶剂中，然后快速搅拌并滴入加有或不含表面活性剂的水中，之后再把有机溶剂蒸发[3]；⑤薄膜分散法：首先把共聚物均匀溶解或分散在易挥发的有机溶剂中，然后将有机溶剂旋转蒸发至挥干，形成一张均匀的膜附在瓶内底部。然后加入适量缓冲液或水搅拌溶解，形成PMs[3]。

3 肿瘤治疗中的应用

3.1 研究现状 PMs作为抗肿瘤聚合物胶束递送系统是近年来迅速发展和普及的一种新型药物控释系统。在模拟的微环境下，人们发现PMs比其他药物载体能更好地携载和释放药物，而且对药物溶解性要求低，即使是不含特定反应基团的药物也可以被包裹；纳米结构及亲水的外壳使其由于EPR效应、提供合适的活性基团而易于在肿瘤组织蓄积，实现被动、智能靶向。另外，通过特定条件控制疏水链段使胶束粒径在10～100 nm之间，可避免其被肾小球滤过，从而提高对肿瘤组织的渗透作用[3]。其载药机制可分为静电吸附、物理包裹和共价结合，释药过程包括速释和缓释。

根据研究报导，目前已发现和开发出许多有效的基因药物，但仍缺乏性能优良的基因载体，而新型PMs则可成为基因药物的有效载体。

3.2 肿瘤治疗方面的应用

3.2.1 作为药物靶向载体 被动靶向：指利用EPR效应使载体在肿瘤组织蓄积，在靶向制剂研究中有较广泛的应用。霍美蓉等[5]制备的紫杉醇阳离子和阴离子壳聚糖PMs表面分别带正负电荷，具有优良的载药性能，两者皆显示出对肝脾的高度亲和性和滞留特性，且在心、肾的分布均极少，可有效降低紫杉醇对这些器官的毒副作用。

智能靶向：不同的肿瘤组织EPR效应存在差异，因此单纯应用被动靶向并不都能达到理想的效果。胶束亲水外壳具有可进一步修饰的活性基团，能引入pH敏感基团、温敏基团、受体、配基等具有智能靶向的基团。环境敏感性胶束，如温敏性和pH敏感胶束作为药物载体，能根据人体生理环境的变化同时实现主动和被动靶向给药。

3.2.2 作为难溶性药物载体 PMs的疏水内核为难溶性药物提供了适宜的微环境，可以作为疏水药物的储库，提高药物在水溶液中的溶解度。临床常选择与疏水嵌段结构和极性相似的药物，可得到较高的载药量和包封率；或加入一些疏水性较强的物质如胆固醇、胆酸、脱氢胆酸等增加胶束的疏水作用力、提高其稳定性或提供某些特定的生物活性[6]。王永中等[7]以三嵌段的聚醚高分子化合物为载体，采用固体分散-水化法制备PTX-PMs，并进行处方优化。结果显示，该聚合物可有效增溶难溶性药物PTX。

3.2.3 作为基因药物载体 聚离子复合物胶束能通过静电吸附作用装载带负电的基因，有效避免基因药物在体内的酶降解，提高细胞摄取。该体系与病毒类载体相比，具有无免疫原性、无毒性、质量相对可控、成本低、易修饰等优点。在设计载基因PMs体系时，为达到更好的生物活性需使其具有一定的溶酶体逃逸功能。这主要是因为体系进入细胞溶酶体后，其内酶类及酸性环境会造成基因的酶解和水解。载体的溶酶体逃逸功能与聚阳离子的pKa值密切相关，pKa较低的阳离子能在溶酶体酸性环境下质子化表现出很好的缓冲能力，增加溶酶体内离子渗透压使溶酶体膜破裂，实现溶酶体逃逸。但这种聚阳离子特异性差通常会造成毒性反应。因此，又研究出具有可控性低pKa值的聚阳离子，这种聚阳离子能根据环境pH的大小改变质子化程度，达到选择性干扰溶酶体膜的目的，在增加溶酶体逃逸的同时降低毒性[8]。

为使该体系具有更好的稳定性，可使用可逆性的共价键如二硫键将疏水内核交联或者在成核嵌段上加入一些疏水性基团如胆固醇。二硫键的存在能选择性的在肿瘤组织及细胞质等还原性环境下释放基因，增加细胞摄取；同时也增加胶束在血液中的稳定性，表现出良好的抗肿瘤效果。胆固醇也能增加体系稳定性和血液循环时间[9]。

3.3 其他领域中的应用

3.3.1 作为显影剂载体 目前，PMs在医学成像方面主要是作为显影剂的载体。在聚合物的疏水段连接高亲合力的螯合基团，如氨基、羧基、醛基等，增强胶束携带金属离子的能力。通过螯合基团可将放射性元素等造影剂连接到聚合物上，这样在胶束制备过程中放射性原子就被包裹在胶束内部。磁性纳米粒子如超顺磁性氧化铁可应用于磁共振影像诊断、生物传感系统上的捕获、靶向药物治疗系统等[9]。而应用于临床的MRI显影剂大多为小分子显影剂，存在固有弛豫率低、体内消除快、靶向性差等缺点。以PMs为其载体则能够有效克服这些缺点[10]。

3.3.2 作为自修复涂料 自修复涂料可以复制生物系统的一些愈合功能，它不仅能及时与周围环境隔离开，防止进一步扩大受创伤的范围，又能及时自动修复被划伤、擦伤或受损的表面，保持其表面的美观与光泽，延长涂膜的使用寿命，具有很大的经济前景。PMs作为自修复涂料相比于传统涂料有以下优点：①在潮湿环境中或升高温度时，仍能保持稳定良好的自修复能力；②配方组成来源广，可用性强，且价格低。其原理为当PMs的局部环境受到外力冲撞时，胶束壁就会破损，胶束内的自修复剂就会向外流出，在分散在涂料的基体中的催化剂的催化下进行聚合，将涂层表面的裂缝自动修复[10]。

此外，由于PMs与溶剂介质分处在不同的极性或非极性环境中，而许多纳米粒子均可在胶束内部合成，利用这一特点可作为理想的纳米反应器[11]。具有响应性的PMs可作为传感器和智能装置，用于检测体内细胞代谢物和pH值。在电厂化学与环保检测中，PMs可用于水或大气中的微量有毒有害金属离子以及有机物的检测。胶束还可作为假固定相用于毛细管电动色谱的分离分析[12]。

4 展望

近年来，PMs由于其纳米核壳结构的特点，能很好地溶解疏水性药物，提高药物的生物利用度；由于其小尺寸，可通过渗透和保留效应在血管渗漏的病变区域得到有效的自发积累；可链接螯合基团、制备容易等优点，在肿瘤治疗等众多领域已得到广泛研究，有些已经进入临床试验和应用阶段。但仍存在很多问题，如载体材料的体内降解、材料的种类有限，聚合物胶束的输送、药代动力学过程、在体内的稳定性以及制备工艺和方法还有待提高。然而，随着科学技术的不断进步，人们对疾病及体系研究的不断深入以及材料的不断开发等，相信PMs的应用将更加广泛，在肿瘤的治疗中发挥更好的作用，成为更有发展前景的纳米载药体系。

参考文献

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