紧密连接蛋白Claudin—8的研究进展

刘娇阳 王沂峰

[摘要] Claudin-8是紧密连接蛋白家族claudins的重要成员之一，在构建细胞紧密连接（tight junctions，TJs）、维持细胞屏障功能和参与细胞间分子传递等方面发挥作用。Claudin-8的表达失调导致紧密连接破坏，屏障功能和分子传递功能受损，在多种组织和细胞中有致病作用，尤其和生殖系统和消化系统疾病、上皮源性恶性肿瘤等疾病的关系显著。本文就Claudin-8的研究进行综述。

[关键词] 紧密连接；Claudin-8；泌尿生殖系统疾病；消化系统疾病；上皮源性恶性肿瘤

[中图分类号] R725.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）18-0164-05

[Abstract] Claudin-8 is one of the important members in the family of tight junction protein claudins. It plays a role in constructing tight junctions（TJs）， maintaining cell barrier function， and participating in intercellular molecule transfer. Deregulation of Claudin-8 leads to disruption of tight junctions and impaired barrier function and molecular transfer function， and it has pathogenic effects in many tissues and cells. In particular， it has a significant relationship with reproductive and digestive diseases and epithelial-derived malignancies. This article reviews the researches on claudin-8.

[Key words] Tight junction； Claudin-8； Urinary and reproductive diseases； Digestive diseases； Epithelial-derived malignancies

疾病的发生与发展受多方面因素共同作用，其中细胞间连接结构的变化使得细胞极性失调，黏附能力丧失，出现分子调控失序、肿瘤的侵袭与转移等生物学特性改变。细胞连接主要分为封闭连接、锚定连接和通讯连接，紧密连接属于封闭连接的一种重要表型，参与细胞间连接结构的构建以及细胞旁微环境的调节。紧密连接蛋白家族属于膜蛋白家族的一种，是组成细胞间紧密连接的重要组成成分之一，目前已被证实的有闭合蛋白（occudins）、紧密连接蛋白（claudins）、单一跨膜蛋白和胞膜锚定蛋白等。Claudin-8是claudins蛋白家族之一，在维持细胞屏障功能和参与细胞间分子传递等方面发挥作用。Claudin-8的表达失调导致紧密连接破坏，屏障功能和分子传递功能受损，与多种疾病的发生发展密切相关。

1 紧密连接蛋白Claudin-8概况

1.1 Claudin-8的结构

Claudins家族来源于同源基因，迄今已发现了27个claudins蛋白家族成员[1]。Claudins相对分子质量在20～34 kDa之间，除了Claudin-13僅在啮齿类动物中表达外，均在人源组织或细胞中发现表达[2]。Claudin-8的分子量为22 kDa，结构与其他claudins蛋白相似，有4个跨膜结构域、2个细胞外环和2条胞内尾区[3]，尾区可与其他紧密连接蛋白结合或参与信号传递，例如在肾细胞中，C端尾区可与多PDZ结构域蛋白1（multi-PDZ domain protein 1，MUPP1）的PDZ9结构域结合，Claudin-8和MUPP1在上皮细胞的紧密连接中相互作用，共同构成细胞间屏障[4]。

Claudin-8的编码基因CLDN8位于21q22区，有1个外显子，至少有6个启动子位点，这意味着CLDN8可进行不同方式的转录，产生具有生物学功能差异的转录产物。对Claudin-8基因5端调控区序列的生物信息学分析结果表明，有HSF、AML-1a、Lyf-1、SRY、GCN4、CdxA等37个转录因子对Claudin-8基因的表达机制有潜在的调节作用，不同转录因子的组合可决定基因表达的特异性[5]。

1.2 Claudin-8的功能与调节

Claudins家族最主要的意义，在于参与构建细胞的紧密连接框架，形成基本的细胞间屏障功能。Claudin-8除了可以单独参与细胞连接的构建外，还可以促使Claudin-4移动至细胞膜区域，共同参与构建紧密连接。敲除Claudin-8的表达后，Claudin-4在内质网和高尔基体结构中停滞，无法参与胞膜的屏障构成[6]，与家族其他蛋白不同，Claudin-8具有单独参与构建连接和辅助其他连接蛋白的双重功能。与此同时，Claudins在细胞膜层面形成选择渗透性的孔隙，这些孔隙具有分子大小或者电荷的特异选择性，协调细胞间小分子传递，同时保持上皮细胞对大分子的屏障作用，有效维持细胞旁路运输通道的正常运转。Amasheh S等[7]发现，Claudin-8在远端结肠上皮细胞中高表达，通过影响ENaC通道增加Na+的吸收，参与维持Na+离子梯度，形成的屏障可同时防止Na+反向渗漏。Claudin-8形成的细胞旁通路通过调节电荷极性，影响离子的通过，在物质代谢和酸碱平衡中起到重要作用。

需要注意的是，claudins蛋白的屏障隔离作用以及分子传递作用并存，导致其在多种上皮组织的表达水平出现截然相反的结果，这与claudins的排列特点有关。目前有假说[8]认为，每个紧密连接结构的分子链是由多种不同的连接蛋白，如闭合蛋白、紧密连接蛋白或其他跨膜蛋白连续交叉排列构成，claudins在不同的分子链中有着不同的作用，可以发挥屏障功能或者选择性运输功能，由此可以解释Claudin-8在不同细胞中屏障或传递功能差异较大的情况。

2 Claudin-8的主要分布

Claudins家族在目前已知的上皮来源组织中均有表达。Gunzel D等[9]根据物种来源和序列相似性将claudins蛋白家族分为4个集群以及8个亚集群，其中集群Ⅰ类包括Claudin-3、-4、-5、-6、-8、-9和-17，Claudin-8、-17同属于Ⅰ类下的B亚群。来源和基因序列的相似程度决定了Claudin-8和同集群中的其他蛋白可能存在高度相似的表达和分布，这在探索Claudin-8蛋白的分布和功能的过程中，具有重要的参考价值。在哺乳动物的肾单位中，Claudin-8主要分布于髓袢降支细段、远端小管、连接小管和集合管组织[10]，可充分发挥离子选择性传递功能，参与物质代谢和重吸收。在啮齿类动物的消化道中，Claudin-8的表达水平按照小肠到结肠的消化道空间顺序依次增加[11]，各段消化道区域的物质传递功能不同，而Claudin-8随之呈现出梯度分布，Claudin-8很可能在各区段的分子传递中发挥不同的作用。此外，Claudin-8在前列腺、膀胱、乳腺、皮肤、骨骼肌、味蕾和耳蜗等组织中也有表达[12，13]。由此可见，Claudin-8广泛分布于上皮源性细胞，在营养分子或代谢产物交换频繁的组织中表达更为显著，例如肾小球和肠道上皮等区域。这种分布的特异性表明Claudin-8作为膜蛋白的一员，不仅构成细胞连接，维护完整的上皮细胞结构，同时参与正常物质运输和传递，在维持生理性活动的动态平衡中有着不可或缺的作用。

3 Claudin-8与疾病的关系

3.1 Claudin-8与泌尿生殖系统疾病

肾通过尿液的生成和排泄，参与维持机体内环境的稳定。Claudin-8表达异常，使得肾小管上皮细胞电解质传递失调，重吸收及分泌功能障碍。Hou J等[6]研究表明，抑制Claudin-8的表达可降低肾集合管细胞旁通路对Cl-的渗透性，对Na+的渗透性无影响。戈登综合征（Gordons syndrome）是常染色体显性遗传病，临床表现为高血压、高血氯、高血钾等症状，目前尚无有效的预防方法。KLHL3是一种E3连接酶泛素离子通道蛋白，是戈登综合征的致病蛋白之一，研究[14]发现Claudin-8可被KLHL3直接结合，导致Claudin-8泛素化和降解，Cl-通透性改变，进一步引起血压升高和电解质紊乱。由此推断，人为调整Claudin-8的表达有望改善细胞连接的物质传递功能，治疗遗传性肾脏代谢障碍。糖尿病肾病的预后不佳，肾细胞的损伤与Claudin-8表达有关。Eduardo Molina-Jijon等[15]发现，在Ⅰ型糖尿病模型小鼠的肾单位中，醛固酮通过SGK1和WNK4通路促进Claudin-8的转录与表达，异常缩紧紧密连接结构，降低细胞旁通路离子渗透性，导致糖尿病肾损害。Guan M等[16]发现在非洲裔美国人群中，Claudin-8的表达与2型糖尿病导致的终末期肾衰竭有关。靶向干扰Claudin-8的表达，有望缓解糖尿病肾病的进展。肾细胞癌简称肾癌，是泌尿系统最常见的肿瘤之一，晚期转移患者生存率低。寻找分子及细胞标志物进行精确的早期监测诊断和预后评估，具有重要意义。有研究[17]表明，编码基因CLDN8在肾癌组织中表达下调。然而，Zhu J等[18]发现和局限性肾癌（localized renal cell carcinoma，lRCC）相比，转移性肾癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC）中Claudin-8的表達水平反而明显升高。由此推断，claudin-8在肾癌进展的不同阶段可能发挥截然不同的作用，有待进一步探索，为肾癌分子靶向治疗提供依据。

前列腺癌近年来在国内的发病率不断增加，大多数为雄激素依赖型。Ashikari D等[19]发现编码基因CLDN8是雄激素的下游作用位点。雄激素对CLDN8的影响呈时间依懒性，可激活CLDN8启动子区域的雄激素受体结合位点，参与CLDN8的转录翻译，促进雄激素依赖性前列腺癌细胞的增殖和迁移。雄激素通过调节Claudin-8的表达影响前列腺癌的进展，靶向干扰CLDN8的转录翻译，有望阻断雄激素的作用链，抑制肿瘤细胞的发展，具有潜在的研究价值。

3.2 Claudin-8与消化系统疾病

感染性腹泻由肠道中的病原体菌群引起，新病原体的出现以及耐药性的增加增加治疗和预后评估的难度。肠道细胞中四环素的残留可下调Claudin-8的表达，破坏紧密连接屏障，出现菌群失调[20]。布氏弓形杆菌和小肠结肠炎耶尔森菌的感染可导致肠上皮细胞Claudin-8表达下调[21，22]，由Claudin-8介导的跨膜运输遭到破坏，电解质转运失衡，引起腹泻。Hering NA等[23]研究表明乳铁蛋白可通过抑制c-Jun激酶通路，上调耶尔森菌感染模型细胞中Claudin-8的表达，恢复紧密连接结构，由此可见，Claudin-8可作为检测感染性腹泻的预后指标。

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn's disease，CD），是一组慢性非特异性的肠道炎性疾病，在我国的发病率逐年上升。目前其病因尚未明确，治疗采用氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂等综合治疗，尚未找到有效的精准治疗手段。Zeissig S等[24]发现在克罗恩病患者病理组织中，Claudin-8的表达降低同时重新分布，结肠上皮细胞的胞膜阳离子渗透性改变。Clark PM等[25]发现在克罗恩病的病理组织中，编码基因CLDN8表达下调，而溃疡性结肠炎病理组织中无明显变化。Wang H等[26]发现miR-223可直接作用于Claudin-8，抑制Claudin-8活性，进而激活IL-23信号通路，促使炎症性肠病的产生。紧密连接结构的变化使得屏障功能被破坏，上皮细胞过度增生，出现肠道炎性病变。针对性调整miR-223和Claudin-8的表达，有望为炎症性肠病患者提供新的治疗手段。

产气荚膜梭菌肠毒素（Clostridium perfringens enterotoxin，CPE）和多种胃肠道疾病相关，包括坏死性肠炎、胃肠道恶性肿瘤等。CPE的C端结构域可与claudins蛋白的第二细胞外环结合[27]，改变CPE的毒素产生，作为受体诱导疗法的新成员，在肿瘤治疗和药物传递中发挥作用。Archana Shrestha等[28]研究表明，Claudin-8可传递CPE毒性，维持致病浓度，Claudin-8编码基因中S151的定点突变可进一步增强Claudin-8与CPE的结合作用，促进CPE相关胃肠道疾病的进展。值得注意的是，在使用CPE治疗时，可能对表达Claudin-8的正常组织也产生毒副作用，在未来临床应用中需要引起重视。

微阵列预测分析显示Claudin-8的编码基因CLDN8是进行结肠癌预后风险评估的有效指标[29]，CLDN8在结肠癌组织中表达下调[17]。细胞DNA复制时错配修复基因失活，导致出现微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）现象，与结肠癌的进展有关，研究[30]显示与MSI复发组相比，CLDN8在Ⅲ期结肠癌患者的MSI未复发组中高表达，CLDN8有望作为结肠癌预后检测的新标志物。Claudin-8在病变消化道组织中异常表达和分布，有望成为靶向治疗消化系统疾病的新方向。

3.3 Claudin-8与其他系统疾病

近90%的恶性肿瘤来源于上皮细胞，上皮细胞来源肿瘤的特点是细胞极化的消失，细胞间黏附能力的改变是肿瘤侵袭转移的关键因素，与claudins蛋白的作用直接相关。Ki67是一种反映细胞增殖活性的核抗原，Zhang X等[31]证实与正常鼻腔黏膜相比，Claudin-8在鼻咽癌细胞中表达量升高，且与淋巴转移正相关，与年龄、Ki67指数、病理分级及临床分期之间无明显关联性，Claudin-8可能促进鼻咽癌的发生与发展。Zhao XY等[32]发现与正常口腔黏膜细胞相比，Claudin-8在口腔鳞状细胞癌（Oral squamous cell carcinoma，OSCC）组织中表达下调，但Claudin-8表达量相对较高的的OSCC患者总体生存率降低，由此可见，Claudin-8在OSCC进展的不同阶段可能发挥截然不同的作用，有待进一步探索。Lu SL等[33]发现Claudin-8在乳腺高级别浸润性导管癌组织中出现高表达，且以腔上皮型亚型为主，未来可根据Claudin-8分子特性和患者临床分型制定个性化治疗方案，更高地提高治疗的安全性和有效性。

Claudin-8在诊断和疾病监测方面有广阔的应用前景。特应性皮炎是一种慢性易复发的反应性皮肤病，尚未找到灵敏度高的预后评估手段。Claudin-8在特应性皮炎中表达降低[34]，Rozenblit M等[35]在环孢素治疗特应性皮炎的疗效评估中发现，治疗至第12周时，上皮细胞中Claudin-8表达水平较第2周明显增加，验证了维持治疗时间的重要性，Claudin-8在监测特应性皮炎的预后水平中灵敏度较好。Liu T等[36]发现在吗啡尿检阳性的美沙酮治疗患者中，CLDN8的1号外显子rs686364可编码Claudin-8的第N151号氨基酸，使得γ干扰素诱导蛋白-10（interferon gamma-inducible protein 10，IP-10）表達增加，患者HIV/HCV感染的可能性增加。未来可将Claudin-8作为预测美沙酮治疗患者感染几率的指标。

Claudin-8在分子靶向治疗领域也具有极大的潜在应用价值。骨肉瘤是人长骨干骺端最常见的原发性肉瘤。Xu JQ等[37]发现干扰Claudin-8的表达可阻断骨肉瘤U2OS细胞周期从G1到S期的过渡，诱导癌细胞凋亡，为寻找骨肉瘤新的治疗手段提供方向。Kielgast F等[38]研究表明在呼吸系统中，Claudin-8被证实在传导性气道的重吸收上皮中表达，肺泡上皮中无表达；敲除Claudin-8可导致闭合蛋白occudin无法参与构建紧密连接结构。糖皮质激素可以通过糖皮质激素受体上调Claudin-8表达水平，使得细胞旁通路对Cl-的渗透性增加，在靶向治疗呼吸疾病导致的肺上皮细胞屏障功能受损有指导意义。

Baumholtz AI等[39]研究表明，敲除Claudin-8的编码基因CLDN-8，可导致抗叶酸的神经管开放性缺陷。Claudin-8通过Rho/ROCK通路干扰上游平面细胞极性，调节细胞的空间分布和肌动蛋白收缩，从而在闭合过程中，促进细胞汇聚延伸，促使神经管形态形成。Claudin-8在胚胎神经管裂的预防性治疗领域有广阔的应用前景。

4 展望

目前关于Claudin-8的研究报道较少，但已发现不仅在维持正常生理功能中发挥作用，且在多种疾病中表达异常，尤其与生殖系统和消化系统疾病、上皮源性恶性肿瘤的发生发展密切相关。对于Claudin-8的表达情况和其调节因子的作用机制的深入探索，寻找或设计与其特异性结合的靶向因子，干扰细胞表型从而达到治疗目的，有待进一步研究和探讨。

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（收稿日期：2018-03-26）