化疗前后凝血指标与胃癌患者临床特征的关系

张蕾，薛永飞，张敬伟，任中海

南阳市中心医院肿瘤内科，河南 南阳4730000

胃癌是一种临床最常见的消化道恶性肿瘤，其病死率约为50%以上，是病死率较高的恶性肿瘤之一，严重威胁着人类的生命健康[1]。恶性肿瘤可以提高机体的凝血活性或使抗凝活性降低，造成血液高凝。高凝状态可以促进肿瘤的生长、发展，导致血栓的形成，而血栓形成是肿瘤患者死亡的重要因素[2]。化疗是指采用化学药物杀死肿瘤细胞以达到治疗目的的治疗方法，是目前临床上治疗恶性肿瘤最有效的方法之一，但临床证明，化疗可对恶性肿瘤患者的凝血功能造成严重影响，导致血栓形成[3]。临床上常见的评价凝血功能的指标主要包括活化部分凝血活酶时间（activated partrial thrombplastin time，APTT）、血小板（platelet，PLT）计数、D-二聚体（D-dimer，D-D）、凝血酶时间（thrombin time，TT）、血浆纤维蛋白原（plasma fibrinogen，FⅠB）及凝血酶原时间（prothrombin time，PT）[4]。目前，关于凝血指标与胃癌患者临床特征及化疗关系的研究较少。因此，本研究将探讨化疗前后凝血指标与胃癌患者临床特征的关系，旨在为胃癌患者的诊断及治疗提供临床参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年1月至2016年1月南阳市中心医院收治的胃癌患者作为研究组。纳入标准：①初治患者，以往未接受放疗、化疗及手术治疗；②经病理诊断确诊为胃癌。排除标准：①脾切除者；②合并其他肿瘤或有多脏器功能疾病者；③近两个月服用过凝血或止血药物者；④近两个月内出现活动性出血者；⑤恶性肿瘤已对造血功能产生影响，出现造血功能障碍者；⑥患有糖尿病或高血压者。共纳入62例胃癌患者，其中男性38例，女性24例；年龄36～75岁，平均（54.52±14.16）岁；高分化14例，中分化21例，低分化27例；发生转移29例，未发生转移33例；临床分期：Ⅰ期24例，Ⅱ期18例，Ⅲ期11例，Ⅳ期9例；肿瘤侵袭黏膜37例，肿瘤侵袭肌层25例。选取同期于南阳市中心医院接受治疗的经胃镜活检病理确诊的慢性胃炎、胃溃疡患者62例作为对照组，其中男性29例，女性33例；年龄32～74岁，平均（53.36±13.73）岁。两组患者的性别、年龄等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 检测方法

分别于对照组初始治疗前及研究组化疗前后72 h采集静脉血2 ml，并分别置于含枸橼酸钠及Na2EDTA的真空采血管内。通过自动血凝分析仪，采用生物活性法检测TT、APTT、PT，采用免疫比浊法检测D-D水平，采用PT-der测定法检测FⅠB水平[5]；采用血球分析仪检测PLT水平。

1.3 观察指标及评价标准

比较两组患者的APTT、PLT、D-D、TT、FⅠB及PT凝血指标，并比较不同临床分化程度、肿瘤转移情况、临床分期、肿瘤侵袭程度胃癌患者的APTT、PLT、D-D、TT、FⅠB及PT。凝血指标正常值参考范围：APTT，23～40 s；TT，11～17.8 s；PT，10～15 s；FⅠB，2.0～4.0g/L；PLT（，100～300）×109/L；D-D，0～550μg/L[6]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0软-件对数据进行分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用两独立样本t检验和配对t检验；多组间比较采用F检验，多组间两两比较采用q检验；计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 凝血指标的比较

治疗前，研究组患者的PLT、D-D、FⅠB均高于对照组，TT、PT均短于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗前，两组患者的APTT比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，研究组患者的PLT、FⅠB均低于本组治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗前后研究组患者的APTT、DD、TT、PT比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表1）

表1 两组患者治疗前后凝血指标的比较（± s）

表1 两组患者治疗前后凝血指标的比较（± s）

注：a与对照组治疗前比较，P＜0.05；b与本组治疗前比较，P＜0.05；—表示未检测

凝血指标APTT（s）PLT（×109/L）研究组（n=62）对照组（n=62）23.67±2.34—209.28±70.32—D-D（μg/L）43.63±27.51—TT（s）18.62±1.25—FⅠB（g/L）2.53±0.73—PT（s）时间治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后23.35±2.18 23.56±2.23 237.58±68.07a 210.25±70.21b 231.06±139.32a 181.24±119.25 16.34±1.39a 16.23±1.58 3.26±0.81a 2.51±0.71b 10.39±0.83a 10.46±0.72 10.76±0.72—

2.2 不同临床分期胃癌患者凝血指标的比较

不同临床分期胃癌患者的PLT、D-D、FⅠB、PT比较，差异均有统计学意义（F=9.834，P＜0.01；F=10.180，P＜0.01；F=12.411，P＜0.01；F=3.193，P=0.021）；但不同临床分期胃癌患者的APTT、TT比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。其中临床分期高的胃癌患者的PLT、D-D、FⅠB、PT均高于临床分期低的胃癌患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表 2）

2.3 不同分化程度胃癌患者凝血指标的比较

不同分化程度胃癌患者的PLT、TT比较，差异均有统计学意义（F=2.431，P=0.025；F=2.534，P=0.030），但不同分化程度胃癌患者的APTT、D-D、FⅠB、PT比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。其中高分化胃癌患者的PLT低于中分化和低分化患者，中分化胃癌患者的PLT低于低分化患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）；高分化胃癌患者的TT高于中分化和低分化患者，中分化胃癌患者的TT高于低分化患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表 3）

2.4 不同肿瘤转移情况胃癌患者凝血指标的比较

肿瘤发生转移胃癌患者的D-D明显高于肿瘤未发生转移的患者，差异有统计学意义（t=6.423，P＜0.01）；但肿瘤发生转移与未发生转移胃癌患者的APTT、PLT、TT、FⅠB、PT比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表4）

表2 不同临床分期62例胃癌患者凝血指标的比较（± s）

表2 不同临床分期62例胃癌患者凝血指标的比较（± s）

注：a与Ⅰ期胃癌患者比较，P＜0.05；b与Ⅱ期胃癌患者比较，P＜0.05；c与Ⅲ期胃癌患者比较，P＜0.05

凝血指标APTT（s）PLT（×109/L）D-D（μg/L）TT（s）FⅠB（g/L）PT（s）Ⅰ期（n=24）Ⅱ期（n=18）Ⅲ期（n=11）25.23±3.81 209.35±47.24 184.06±42.63 15.63±1.35 2.76±0.72 10.31±1.05 24.71±3.35 24.48±3.22 228.13±60.02a 207.29±60.32a 16.42±1.54 243.18±57.14a b 217.13±68.43a b 16.73±1.27 3.21±0.81a 10.64±1.12a 3.89±0.74a b 10.92±1.26a bⅣ期（n=9）23.57±3.37 312.68±73.45a b c 243.36±70.14a b c 16.51±1.34 4.43±0.82a b c 11.19±1.28a b c

表3 不同分化程度62例胃癌患者凝血指标的比较（± s）

表3 不同分化程度62例胃癌患者凝血指标的比较（± s）

注：a与低分化胃癌患者比较，P＜0.05；b与中分化胃癌患者比较，P＜0.05

凝血指标APTT（s）PLT（×109/L）D-D（μg/L）TT（s）FⅠB（g/L）PT（s）低分化（n=27） 中分化（n=21） 高分化（n=14）24.16±2.78 251.28±65.14 173.35±69.12 14.26±1.54 3.34±0.91 10.83±0.92 24.81±3.02 234.17±54.29a 170.83±71.34 16.19±1.36a 3.16±0.87 10.72±0.84 25.62±3.26 218.64±49.51a b 168.62±72.54 18.43±1.29a b 3.02±0.63 10.64±0.76

表4 不同肿瘤转移情况胃癌患者的凝血指标（± s， n=62）

表4 不同肿瘤转移情况胃癌患者的凝血指标（± s， n=62）

凝血指标APTT（s）PLT（×109/L）D-D（μg/L）TT（s）FⅠB（g/L）发生转移（n=29）未发生转移（n=33）24.06±3.12 24.67±3.24 250.36±51.28 224.72±63.46 341.58±124.16 165.38±91.05 16.25±1.39 16.63±1.42 2.91±0.86 3.14±0.92 10.63±0.94 PT（s）10.70±0.91

2.5 不同侵袭程度胃癌患者凝血指标的比较

肿瘤侵袭黏膜胃癌患者的FⅠB低于肿瘤侵袭肌层的患者，差异有统计学意义（t=2.324，P=0.024）；但肿瘤侵袭黏膜胃癌患者的APTT、PLT、D-D、TT、PT与肿瘤侵袭肌层的患者比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表5）

表5 不同侵袭程度胃癌患者的凝血指标（± s， n=62）

表5 不同侵袭程度胃癌患者的凝血指标（± s， n=62）

凝血指标APTT（s）PLT（×109/L）D-D（μg/L）TT（s）FⅠB（g/L）肿瘤侵袭黏膜（n=37）肿瘤侵袭肌层（n=25）24.63±3.5424.16±3.12 219.63±50.14247.35±68.02 198.28±69.24205.27±71.25 17.14±1.6717.28±1.73 2.75±0.713.24±0.95 10.94±0.91 10.83±0.94 PT（s）

3 讨论

机体凝血功能与恶性肿瘤的关系密切，已有研究证实，绝大多数肿瘤患者存在凝血功能异常[7]。正常情况下，凝血系统与抗凝系统保持着动态平衡的关系，但恶性肿瘤可通过作用于血管壁，改变血液微环境，激活凝血系统，提高凝血活性，破坏凝血系统及抗凝系统的平衡，造成凝血功能异常，最终导致血液高凝[8]。血液高凝状态下，血液黏度增加，血流正常灌注产生异常，从而引起机体缺血缺氧，导致局部凝血功能障碍，形成血栓[9]。临床研究显示，化疗可引起血管内皮及肿瘤细胞损伤，导致凝血因子释放，促进血栓形成，从而加重凝血功能异常[10]。APTT、D-D、TT、PT、PLT及FⅠB是评价凝血功能的常用指标，对于血栓的诊断具有重要意义。有关肺癌的研究显示，化疗后APTT、DD、TT、PT等凝血指标水平明显降低，提示化疗可进一步加重患者的凝血功能障碍[11]。但临床上关于化疗前后胃癌凝血指标变化的报道较少，因此，本研究对胃癌患者化疗前后凝血指标与临床特征的关系进行分析。

FⅠB是肝细胞合成的一类蛋白质，是机体凝血及形成血栓的危险因子，是凝血酶和纤溶酶的底物。D-D是FⅠB的降解产物，与继发性纤溶活性变化存在一定的关系，提示机体凝血系统与纤溶系统被激活，纤溶活性亢进，引起D-D水平增高，FⅠB大量消耗，导致FⅠB补偿性生成[12]。肿瘤细胞可使凝血酶原大量转变为凝血酶，促进FⅠB水解，造成纤维蛋白增加，导致机体血液高凝，从而促进血栓的形成。国外研究显示，胃癌患者的FⅠB明显高于健康者，且与肿瘤分期呈正相关，提示FⅠB与肿瘤的发生发展紧密相关。另有研究显示，FⅠB含量较低是胃癌发生转移的危险因素，与恶性肿瘤的发生、侵袭及转移密切相关[13]。本研究结果显示，治疗前，胃癌患者FⅠB水平高于对照组（P＜0.05），与国外研究结果类似，提示胃癌患者血液呈高凝状态，血栓形成的倾向较大。临床分期较高的胃癌患者的PLT、D-D、FⅠB及PT均高于临床分期较低的患者，差异均有统计学意义（P＜0.05），提示PLT、D-D、FⅠB及PT与肿瘤的恶化有关；肿瘤侵袭黏膜的胃癌患者的FⅠB低于肿瘤侵袭肌层的患者，差异有统计学意义（P＜0.05），说明胃癌患者的FⅠB与肿瘤侵袭有关，与相关研究结果一致[14]，但其机制仍待进一步研究。肿瘤发生转移和未发生转移胃癌患者的FⅠB水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），可能与本研究样本量较少有关。PLT是血常规检查的项目之一，是恶性肿瘤的独立危险因素。国外研究报道显示，PLT在恶性肿瘤患者中水平较高，提示PLT与恶性肿瘤的发生、发展及转移存在一定关联[15]。本研究显示，研究组患者的PLT高于对照组，分化程度较低的胃癌患者的PLT高于分化程度较高的患者，差异均有统计学意义（P＜0.05），与国外研究结果类似[16]，分析其机制可能为：恶性肿瘤患者内分泌失调，造成TNF、ⅠL-6、ⅠL-1、ⅠFN等因子合成增多，促进PLT合成；分化程度较低的肿瘤中生长因子亢进能力更强，促进PLT合成。化疗对患者的凝血功能有双重影响，一方面通过杀死肿瘤细胞抑制凝血系统的过度激活，一方面会通过肿瘤细胞被杀死后释放炎性因子，化学药物损伤血管内皮，激活凝血途径，降低抗凝因子活性等多种途径，加重凝血状态，增加血栓形成的危险。本研究结果显示，胃癌患者化疗后PLT及FⅠB均低于化疗前（P＜0.05）。PLT降低表明化疗后出血倾向较大，FⅠB降低是由于凝血系统被激活，FⅠB水解成纤维蛋白，导致FⅠB降低。本研究显示，化疗前后D-D值未发生明显变化，表明机体尚未发生纤溶亢进。可推论为化疗后患者纤溶功能受到抑制，凝血状态加重，造成血栓形成概率增大。但相关研究发现，化疗对FⅠB的抑制影响是阶段性的，随着化疗的进行，PLT会逐渐升高，甚至高于化疗前的水平[17]。说明骨髓抑制所引起的D-D减少，并不会加剧血栓产生的风险。本研究结果显示，化疗后D-D虽较化疗前有所降低，但差异无统计学意义（P＞0.05），也验证了这一观点。

综上所述，胃癌患者血液为高凝状态，表现为血栓形成和出血倾向，化疗可使血液高凝加重，导致血栓形成的风险增大，值得临床给予关注。