盐酸安罗替尼胶囊治疗晚期软组织肉瘤Ⅱb期多中心临床试验的单中心数据分析

目前晚期软组织肉瘤（soft tissue surcoma，STS）患者可采取的治疗方案有限，一旦肿瘤发生转移，患者的平均生存期仅有12～18个月［1-2］。对于晚期软组织肉瘤患者，以化疗为主的全身治疗是延长患者生命的主要手段。虽然对于某些软组织肉瘤，如滑膜肉瘤、黏液性脂肪肉瘤和血管肉瘤，化疗可能取得较好的疗效［3-4］，然而整体而言软组织肉瘤对化疗并不敏感。虽然多个临床试验和荟萃分析显示出辅助化疗能够提高肉瘤患者的局部控制率和降低远处转移风险，但是仍然没有随机对照的结果显示化疗能改善肉瘤患者的总生存时间［5］。对于伴有远处转移的患者，3年生存率可能不到20%［6］。

近年来随着精准医疗的兴起，靶向治疗在软组织肉瘤中取得了一定的进展。在肉瘤的150余种亚型中已经观察到了多达140个可能用作潜在治疗靶点的突变［7］。针对这些突变也开展了大量靶向药物相关的临床试验，包括酪氨酸酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs，）［8-9］、mTOR 通路抑制剂［10-11］、细胞周期蛋白抑制剂［12］等。多种靶向药物也被证实对软组织肉瘤具有良好的治疗效果，并在一定程度上延长患者的疾病无进展生存期（progression free survival，PFS）。其中帕唑帕尼作为一种多靶点的TKIs，已经于2012年被美国FDA批准用于治疗一线化疗失败的非脂肪源性软组织肉瘤。尽管如此，与其相关的双盲、随机、对照研究（PALETTE）并没有显示出长期的生存获益［13］。而且，大部分靶向药物在使用期间通常会出现多种不良反应，给患者的生活质量带来不利影响［14］。因此，软组织肉瘤的靶向药物还有待进一步的开发和改进。

盐酸安罗替尼是一种国内自主研制的小分子的多靶点TKIs，治疗靶点包括血管内皮生长因子受体，血小板衍生生长因子受体和纤维生长因子受体［15-16］。2013年6月，国内开展了盐酸安罗替尼治疗晚期软组织肉瘤的Ⅱ期单臂多中心临床试验，结果显示，受试者的12周疾病无进展率（progression-free rate at 12 weeks，PFR12w）为68.4%，中位PFS（median PFS，mPFS）为5.6个月，中位总生存时间（median OS，mOS）为12.3个月［17］。在后续开展的随机、双盲、安慰剂对照研究中，全国19家医院参加共入组了233例患者，其中本研究入组46例患者。但是，在入组的肉瘤亚型与整体之间存在很大的差异，其中腺泡状软组织肉瘤（alveolar soft part sarcoma，ASPS）占45.7%（21/46），明显高于整体受试人群的22.7%（53/233）；而且在不良反应方面也存在一定的差异。因此，本研究试图通过分析单中心的试验数据，讨论安罗替尼治疗晚期软组织肉瘤的有效性和安全性。

1 材料与方法

1.1 研究对象

选取2015年6月至2017年3月在北京肿瘤医院骨与软组织肿瘤科入组盐酸安罗替尼胶囊治疗晚期软组织肉瘤Ⅱb临床试验的46例患者。入组标准：1）均为转移或局部无法切除的晚期软组织肉瘤患者；2）病理类型包括滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、多形性未分化肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、透明细胞肉瘤和上皮样肉瘤；3）年龄18以上；4）ECOG评分0～1分；5）根据RECIST v1.1标准［18］，具备可测量的病灶；6）既往3个月前接受过蒽环类为主的方案化疗并且病情进展（ASPS和透明细胞肉瘤除外）；7）不具有未控制的脑转移灶；8）既往未接受过其他靶向治疗。

1.2 方法

根据2：1的比率将患者随机分为安罗替尼治疗组和安慰剂组。安罗替尼治疗组接受安罗替尼12 mg/d，连续口服14天，停药7天，21天为一周期。治疗前均接受肿瘤基线及安全性指标的检查，包括靶病灶核磁或CT、患者的生命体征、心电图、血尿便常规、生化全项、凝血功能、甲状腺功能等。每周期复查安全性指标，每2周期复查靶病灶的大小。主要观察终点为患者的PFS，次要观察终点包括患者的总生存时间（overall survival，OS）、疾病控制率（disease control rate，DCR，）和不良事件（adverse events，AE）。PFS定义为从随机分组开始到肿瘤进展或死亡的时间；DCR定义为参照RECIST标准［18］，肿瘤保持部分缓解（partial response，PR，）和稳定（stable disease，SD）的时间。AEs包括患者在试验期间出现的所有不良事件，最后由试验专家判定是否与药物相关。出组后继续每2个月门诊或电话随访患者的后续治疗及生存状态。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计数资料用频数及百分比表示。安罗替尼治疗组和安慰剂组之间DCR的对比采用四格表χ2检验。两组间的PFS和OS采用Kaplan-Meier生存曲线进行分析。检验水准а=0.05。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者入组情况及临床特征

2015年6 月至2017年3月，共入组46例晚期软组织肉瘤患者。其中7例从符合方案分析集（per protocol set，PPS，）中移除：5例用药2个周期时未评效，1例在试验前使用过其他靶向药，1例试验过程中使用违禁药物。剩余39例患者中安罗替尼治疗组28例，安慰剂组11例，平均年龄安罗替尼治疗组39.8（20～67）岁，安慰组44（21～61）岁；详细的患者信息见表1。

2.2 治疗反应

随访截至2018年5月，平均随访时间23.2（11～36）个月。安罗替尼治疗组中4例患者出现PR，其中3例为ASPS，1例为上皮样肉瘤；另外，有13例患者SD，总的DCR为60.7%。安慰剂组仅3例SD，其余8例患者均出现肿瘤进展（progression disease，PD），DCR为27.3%，两者之间的差异具有统计学意义（P=0.082，表2）。安罗替尼治疗组14例ASPS中，仅2例患者出现PD，DCR高达85.7%（12/14），而安慰剂组ASPS的DCR为50%（2/4）。其他类型肉瘤中，安罗替尼治疗组的DCR为5.7%（5/14），而安慰剂组为14.3%（1/7）。

表1 患者的分组情况及一般资料 例（%）

表2 安罗替尼治疗组和安慰剂组患者的治疗反应情况

2.3 生存情况

Kaplan-Meier生存分析显示，安罗替尼治疗组的中位PFS为12.4个月（95%CI：7.6～17.2个月），明显优于安慰剂组4.0个月（95%CI：1.7～6.3个月，P=0.043），已经达到主要研究终点，见图1。其中安罗替尼治疗组中ASPS的PFS也明显高于安慰剂组（20.5个月vs.7.2个月，P=0.030），见图2A。其他亚型肉瘤中，安罗替尼治疗组的mPFS为3.6个月（95%CI：1.8～5.4个月），安慰剂组的mPFS为2.2月（95%CI：1.4～2.9个月），两者间差异无统计学意义，但是有一定的趋势（P=0.281），见图2B。截至目前，在安罗替尼治疗组，仍有9例患者未出现肿瘤进展，其中8例为腺泡状软组织肉瘤（18～46个周期），1例为上皮样肉瘤（24个周期）。两组在OS方面无显著性差异（19.4个月vs.17.6个月，P=0.964），见图3。

2.4 不良反应

共有8例患者在试验过程中出现了10例次严重不良事件（severe adverse events，SAEs），详见表3。其中7例次发生于安罗替尼治疗组，3例次发生于安慰剂组。本研究安罗替尼治疗组中有2例（7.14%）被判定为可能与药物治疗相关：1例多形性未分化肉瘤患者在用药3个周期后出现气胸，导致停药；1例ASPS患者在用药2个周期后出现咳血加重，减量至10 mg/d后继续用药。其他常见的不良反应包括手足反应、高血压、腹泻、口腔溃疡、血清胆固醇升高、甲状腺功能降低等，多为1～2级，经对症处理后有一定好转，均未导致停药或减量。

图1 安罗替尼治疗组和安慰剂组mPFS对比

图2 ASPS和其他亚型肉瘤的PFS

图3 安罗替尼和安慰剂在OS方面未检测出显著性差异（19.4个月vs.17.6个月，P=0.964）

表3 SAEs的具体情况及结局

3 讨论

在本研究中，盐酸安罗替尼胶囊治疗晚期软组织肉瘤的客观反应率比较高，DCR达到了57.1%，ASPS的DCR率更高达78.6%，这与Ⅱ期临床试验的数据相似［17］。而且，尽管样本量不大，但是安罗替尼治疗组的DFS要显著优于安慰剂组，提前达到了主要研究终点。这主要得益于本研究群体的ASPS的比例较高，但是尽管其他亚型肉瘤DFS的改善并无显著性差异，但是也存在一定的趋势（P=0.281）。这说明安罗替尼对大部分软组织肉瘤有较好的治疗效果，尤其是腺泡状软组织肉瘤。

本研究安罗替尼治疗组患者的PFS和OS分别为12.4个月和19.4个月，都明显高于Ⅱ期临床试验的5.6个月和12.3个月。最主要的原因是本入组的ASPS患者占了很大的比例。ASPS是一类特殊的肿瘤，虽然发生远处转移的概率非常高，但是发生转移后，大部分患者仍然进展缓慢，因此总生存时间一般比较长［19］。同样的原因，在本研究的安慰剂组中，mPFS和mOS也相对较长，也主要与其中的4例ASPS有关。

在本研究中，安罗替尼能显著延长肉瘤患者的疾病无进展生存时间，但是并不能改善总生存时间，主要原因可能是出组后的患者接受了其他靶向治疗。随着多种靶向药物的问世和购买渠道的便利，出组后的患者大部分接受了其他靶向药物的治疗，包括阿帕替尼、帕唑帕尼、舒尼替尼等，甚至有患者尝试了PD1免疫治疗。这些治疗方式很大程度地干扰了安罗替尼对OS的影响。

本研究试验过程中有8例患者中共出现了9次SAE，但是实际上与药物相关的SAE发生率并不高，只要治疗期间导致住院治疗，都必须上报SAE。但是在这些SAE中，只有6例发生于安罗替尼治疗组，并且高热、肿瘤破溃、血栓形成、肺不张和肺部感染这些SAE很可能与药物治疗无关，只有气胸和咳血加重可判定与安罗替尼治疗相关，而且这些不良反应经过保守治疗后都得到了好转。另外，其他的不良反应大多为1～2级，并没有导致停药或减量，说明安罗替尼的不良反应相对轻微，患者整体耐受性良好。

另外值得注意的是，在所有的SAE中，仅1例多形性未分化肉瘤发生了气胸，发生率仅为3.6%，要低于国外帕唑帕尼使用过程中的气胸发生率。在一些回顾性分析中，经过帕唑帕尼治疗后，气胸的发生率约为9%～14%［20-22］。本研究仔细回顾分析安罗替尼Ⅱ期和Ⅱb期临床试验的数据，共有69例ASPS患者接受了安罗替尼治疗，无一例患者出现气胸。国外报道的与帕唑帕尼治疗相关气胸发生者中，共有40余例患者发生了不同程度的气胸，同样没有ASPS患者。气胸是靶向治疗中比较严重的并发症，很可能导致停药和住院，不但会影响生存和生活质量，还会增加治疗费用。关于气胸的发生原因有多种原因，Nakamura等［21］认为可能与肺转移瘤的胸膜侵犯和靶向治疗引起的肿瘤坏死及空洞形成有关。但是从本研究的结果看，除了这个原因，还可能与肿瘤的亚型相关。腺泡状软组织肉瘤发生肺转移的概率高达60%～70%［19，23-24］，但是其特殊的缓慢生长方式可能不容易导致胸膜的破坏，因此，在经过靶向治疗后，肿瘤即使坏死，也并不容易导致气体渗漏。

综上所述，盐酸安罗替尼胶囊对于软组织肉瘤有较高的治疗效果，能显著延长患者的无进展生存期，而且患者耐受性良好，可以作为晚期软组织肉瘤的二线治疗选择。此外，由于其不良作用较小，对患者生存质量影响小，可能更适用于腺泡状软组织肉瘤等进展缓慢的肿瘤。