胃泌素释放肽前体在小细胞肺癌治疗及预后评价中的作用

王晓珊，田小曼，段胜华，曾 铭

(四川省医学科学院·四川省人民医院肿瘤中心，四川 成都 610072)

肺癌是全球以及我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)占15%～20%。SCLC恶性程度高，进展快，容易转移，虽然大部分的患者初始对放化疗敏感，但是容易在治疗后快速复发或者进展。因此局限期患者的5年生存率大约15%～25%，广泛期患者则不到5%[1，2]。胃泌素释放肽前体(pro-gastrin-releasing peptide，ProGRP)，目前认为是SCLC的可靠标志物[3]。在SCLC的早期就有可测浓度的分泌，且与分期无关[4]。特异性肿瘤标志物的浓度测定较影像学评价更加的简单易行，对于疾病治疗疗效和预后的评价。目前有研究报道血浆ProGRP可以用于诊断以及预测SCLC的治疗反应[5，6]，但是目前还鲜有报道其与生存预后的关系，因此该研究中我们将分析SCLC患者血浆ProGRP的浓度与治疗疗效以及生存预后的关系。

1 资料与方法

1.1一般资料2014年6月至2016年6月在四川省人民医院肿瘤中心治疗的69例SCLC初诊患者的病历资料。纳入标准：所有患者均经病理或细胞学以及免疫组化确诊为SCLC，KPS评分≥60分且有放化疗指征并愿意接受放化疗治疗。排除标准：混合性病理类型，诊断后无放化疗指征或不愿意行放化疗治疗。根据临床常用的美国退伍军人协会的局限期(limited disease，LD)和广泛期(extensive disease，ED)分类法进行分期。局限期为病变局限于一侧胸腔，病变能够被纳入一个放射治疗野内的Ⅰ期和Ⅱ期SCLC，广泛期定义为超出一侧胸腔的Ⅲ期和Ⅳ期SCLC。所有患者均接受了一线方案化疗，具体化疗方案的选择由临床医师根据患者一般状况按照美国NCCN指南选择。局限期的患者进行了同步或序贯胸部放疗。

1.2方法通过查阅病历获得患者的临床基线特征及治疗数据，包括：患者性别、年龄、诊断时分期、一线化疗方案及其疗效、放疗方式和一线治疗后疾病复发时间。血浆ProGRP水平。按照实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)1.1版，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。无进展生存期(PFS)为自首次化疗至首次PD或死亡时间。CR +PR为治疗有效，疾病进展(PD)为无效。

1.3统计学方法采用SPSS 19.0统计学软件进行数据处理。标志物数据因不符合正态分布，计量资料采用中位数描述，符合正态分布的资料使用平均数描述。计数资料采用例数及百分比描述。预后因素分析采用Cox回归分析。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1患者一般特征共纳入69例患者，其中男50例，女19例；年龄31～77岁。其中LD 42例(60.9%)，ED 27例(39.1%)。一线化疗中CR有5例(7.2 %)，PR 52例(75.4%)，SD 9例(13.0%)，PD 3例(4.3%)。所有患者完成化疗的周期数为2～8周期，化疗方案为依托泊苷联合顺铂52例(75.4%)，依托泊苷联合卡铂13例(18.8%)，依托泊苷联合奈达铂4例(5.8%)。LD患者中有35例(83.3%)接受了胸部放疗，其中同步放疗28例(80.0%)，序贯放疗7例(20.0%)；ED患者中有9例(33.3%)接受了胸部放疗，其中同步放疗1例(11.1%)，序贯放疗8例(88.9%)。

2.2不同临床特征ProGRP的比较ED组患者治疗前ProGRP均高于LD组，差异有统计学意义(P= 0.026)。诊断时原发病灶肿瘤≥5 cm的患者Pro GRP水平高于<5 cm患者(P= 0.039)。有淋巴结转移的患者Pro GRP水平较无淋巴结转移患者更高，差异有统计学意义(P= 0.049)。而性别、年龄、是否吸烟的患者ProGRP表达则差异无统计学意义，见表1。

表1 ProGRP标志物与临床特征的差异性

2.3ProGRP的下降与治疗临床疗效的差异性化疗2周期后Pro GRP的浓度差异显示，有效(CR+PR)患者的Pro GRP下降幅度为78.9%，而SD和PD患者仅为27.4%及5.0%。见表2。

表2 不同临床疗效ProGRP标志物的改变

2.4ProGRP与远期生存的关系治疗前ProGRP≥ 500 pg/ml、的患者的中位PFS为17个月，ProGRP< 500 pg/ml的患者为32个月，初始治疗前ProGRP值较低的患者无进展生存显著高于较高的患者(P= 0.0002)。治疗后ProGRP降低到正常患者的中位PFS为35个月，而未降到正常的患者为17个月，两者的Log-rank无进展生存分析差异有显著统计学意义(P< 0.0001)。见图1。

图1 不同ProGRP水平患者的PFS a：治疗前； b：治疗后

3 讨论

SCLC为神经内分泌肿瘤，肿瘤细胞会分泌大量神经内分泌激素。既往常用的SCLC肿瘤标志物神经性特异性烯醇化酶(NSE)是神经内分泌细胞特有的烯醇化酶的同工酶，在SCLC中有过量表达，阳性率为60%～80%。既往有研究报道NSE水平都使得复发风险增高，但均无统计学差异。ProGRP是一种脑肠激素，目前认为ProGRP在SCLC的诊断中有更高的特异性和可接受的敏感性，相关研究报道血清ProGRP的敏感性和特异性分别为70%和96%[3]。目前认为是特异于SCLC的肿瘤标志物，在SCLC早期就有可测浓度的分泌，且与分期无关。ProGRP除了SCLC，据报道还在肾功能不全，神经内分泌肿瘤，以及甲状腺髓样癌中有罕见表达升高。前期有研究以及临床实践证明其为SCLC敏感且特异的肿瘤标志物[4，7]。

本研究显示，广泛期患者的ProGRP水平显著高于局限期患者(P= 0.026)，其他相关研究也有相似的研究结果[8]。同时也发现，原发肿瘤病灶越大或者伴有淋巴结转移的患者ProGRP水平越高。肿瘤标志物的水平可以反映SCLC患者的肿瘤负担，并且可以为治疗反应及生存预后。化疗有效患者的Pro GRP下降程度为78.9%。这显示ProGRP水平可以评价化疗的有效性，本研究结果也与之前的研究结果一致[8]。本研究以PFS为研究终点，初始治疗前ProGRP值较低的患者无进展生存显著高于较高的患者(P= 0.0002)。

有研究表明，肿瘤完全切除后增高的肿瘤标志物回复到参考区间，或下降90%以上，提示治疗有效。若未达到，则提示可能切除不完全或已发生远端转移。研究表明SCLC患者的生存时间与治疗前ProGRP的水平存在相关性，且治疗前ProGRP升高是生存不佳的独立预后因子之一[9]。ProGRP用于小细胞肺癌的疗效监测和复发监测上有较大优势。

本研究的不足之处在于回顾性单中心研究，非随机对照多中心研究，纳入的患者数量以及样本量有限，仍需要进一步积累，以便得到更稳定的结果。总之，患者血浆ProGRP水平是SCLC的敏感且特异标志物，在SCLC患者分期，疗效评价以及复发风险评估方面具有明显优势，值得临床推广应用。