地西他滨单药或联合CAG方案治疗高危骨髓增生异常综合征的疗效及安全性分析

郑 琳，陈 果

(成都市第三人民医院血液科，四川 成都 610031)

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes，MDS)是一种恶性血液病，由造血干细胞恶性增殖引起的，特征表现为病态造血、难治性血细胞减少，高风险向急性白血病转化[1]，相关资料显示有30%～40%MDS患者转变成急性髓细胞性白血病(acute myeloid leukemia，AML)[2]。中老年人是MDS的高发人群，老年人多身体素质较差，有相当比例老年患者不能耐受化疗，疾病总体预后较差，患者生存率较低。地西他滨(DAC)是DNA甲基化转移酶抑制剂的一种，可诱导肿瘤细胞出现分化、凋亡，从而起到灭杀肿瘤细胞的作用，是美国FDA批准中高危MDS的标准化治疗[3]。本研究回顾性分析88例高危MDS患者临床资料，探讨DAC单药或联合CAG方案治疗MDS的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料2012年4月至2017年4月我院收治的88例高危MDS患者。纳入标准：经骨髓细胞学检查、骨髓病理检查、血细胞簇分化抗原检测等确诊为MDS者，且根据国际预后积分系统(IPSS)危险度评定为高危者；年龄>18岁者；临床资料完整者；未经化疗者；患者均知情同意且经我院伦理委员会审核通过。排除标准：严重器官功能障碍、其他恶性肿瘤疾病者；有明确本组药物禁忌证者；精神、心理疾病史者；妊娠期或哺乳期妇女。根据治疗方案分为联合组(n=43)和单药组(n=45)。联合组：男28例、女15例，年龄42～75岁[(57.14±10.48)岁]。单药组：男27例、女18例，年龄45～71岁[(57.15±11.23)岁]。两组基线资料比较，差异无统计学意义(P> 0.05)。

1.2治疗方法单药组应用DAC(生产企业：江苏正大天晴药业股份有限公司，规格：25 mg，批准文号：国药准字H20120067)20 mg/m2静脉滴注>1 h，qd，持续5 d(d1～5)，28 d为1个疗程。联合组应用DAC联合CAG方案：DAC 15 mg/m2静脉滴注>1 h，qd，持续5 d(d1～5)；阿克拉霉素(生产企业：深圳万乐药业有限公司，规格：10 mg，批准文号：国药准字H10910093)10 mg/d，qd，持续4 d(d3～6)；阿糖胞苷(生产企业：浙江海正药业股份有限公司，规格：50 mg，批准文号：国药准字H20054694)皮下注射10～15 mg/m2，q12 h，持续7 d(d4～10)；粒细胞集落刺激因子皮下注射200～400 μg，qd，白细胞(WBC)>5×109/L时停药。支持治疗：有发热等感染征象时，立即采集相关分泌物和血液培养，应用广谱抗生素控制感染，治疗效果不佳者结合培养结果调整抗生素治疗方案；血红蛋白(Hb)<70 g/L时输注浓缩红细胞，血小板计数(Plt)<20×109/L时输注血小板。

1.3评估方法临床疗效根据《血液病诊断和疗效标准》[4]评估分为完全缓解(CR，症状体征消失，骨髓原始细胞≤5%)、部分缓解(PR：症状体征明显改善，骨髓原始细胞较治疗前减少≥50%，但>5%)、未缓解(NR，症状体征无明显改善，骨髓原始细胞较治疗前减少<50%)，总缓解率=(CR+PR)/总例数×100%。治疗期间每2～3 d采集患者外周静脉血，使用Mc-600型全自动血常规分析仪(深圳市库贝尔生物科技有限公司生产)检查血常规(Hb、WBC、Plt)，根据国际卫生组织化疗药物的毒性分级标准将不良反应标准进行分级，分为0～Ⅳ级。生存质量测定量表简表(WHOQOL-BREF)[5]包括生理、心理、社会关系和环境4个领域和2个总主观感受条目，共26个条目，每个条目1～5分，得分越高生活质量越好。

1.4观察指标比较两组临床疗效，评估治疗前、治疗1个月后血常规(Hb、Plt)、生存质量(WHOQOL-BREF)，随访1年记录患者不良反应发生率及生存率。

1.5统计学方法采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析，计量数据以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数数据以[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法；等级资料比较采用秩和检验。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组临床疗效比较治疗1个月后，联合组临床疗效优于单药组，且总缓解率高于单药组(P< 0.05)，见表1。

表1 两组临床疗效比较 [n(%)]

2.2两组血常规比较治疗1个月后，两组Hb、Plt指标水平均高于治疗前，联合组高于单药组(P< 0.05)，见表2。

表2 两组血常规比较

*与单药组比较，P< 0.05；#与治疗前比较，P< 0.05

2.3两组生存质量比较治疗1个月后，两组WHOQOL-BREF评分中生理、心理2维度评分均高于治疗前，联合组高于单药组(P< 0.05)；其余项目比较差异均无统计学意义(P> 0.05)，见表3。

表3 两组WHOQOL-BREF评分比较 (分)

*与单药组比较，P< 0.05；#与治疗前比较，P< 0.05

2.4两组随访情况及不良反应发生率比较随访时间截至2018年2月，随访时间12～28月[(14.04±5.25)月]。联合组中1个疗程CR者32例、2个疗程CR者3例、≥3个疗程CR者6例，平均疗程(1.61±0.57)个；单药组中1个疗程CR者23例、2个疗程CR者4例、≥3个疗程CR者13例，平均疗程(2.28±0.79)个。联合组平均疗程低于单药组(t=4.544，P= 0.000)。联合组1年生存率为95.35%(41/43)，单药组1年生存率为88.89%(40/45)，两组1年生存率比较，差异无统计学意义(χ2=0.526，P= 0.468)。两组中性粒细胞减少、肺部感染发生率比较差异无统计学意义(P> 0.05)，联合组骨髓抑制及血小板减少发生率均高于单药组(P< 0.05)，见表4。

表4 两组不良反应对比 [n(%)]

3 讨论

DAC作为一种去甲基化药物，可抑制机体内DNA甲基转移酶使抑癌基因恢复正常的去甲基状态，诱导肿瘤细胞分化和凋亡，具有明显抗肿瘤活性，在MDS治疗中效果良好[6]。多疗程持续治疗有利于提高DAC疗效，但临床观察发现，尽管持续给药，仍有部分患者治疗效果不佳[7]。因此，如何在控制药物不良反应的基础上改善患者疗效、延长其生存期，仍是相关领域研究重点。常规化疗方案可导致严重的骨髓抑制等不良反应，而阿克拉霉素+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子(CAG方案)是一种以粒细胞集落刺激因子联合阿克拉霉素、阿糖胞苷的低剂量化疗方案，不良反应相对较小[8]。故本研究探讨DAC与CAG方案联合用药对照DAC单药的临床应用价值。

本研究重点观察首疗程治疗后的短期疗效，同时进行长期随访评估药物多疗程治疗的安全有效性。本组数据显示，两组治疗1个月后联合组临床疗效优于单药组，且总缓解率高于单药组，这说明DAC联合CAG方案确能提高高危MDS患者治疗效果。目前普遍认为DNA甲基化在抑癌基因表达方面起关键作用，癌症早期即可检出甲基化状态改变[9]。有文献指出DNA甲基化也是MDS病情发展的主要原因之一，促使MDS向白血病转变，进而致使预后状况不佳[10]。DAC低剂量时可促进MDS-L细胞凋亡，降低DNA甲基转移酶蛋白表，阻滞细胞周期停留在G2期，抑制细胞增殖，并能激活沉默的抑癌基因[11]。CAG方案中主要起效机制是嵌入细胞DNA，抑制RNA大量合成，抑制细胞增殖甚至与细胞DNA相结合造成细胞凋亡。同时，相关研究指出DAC与阿糖胞苷联合应用具有协同效应[12]，故联合用药方案疗效更佳。

本研究结果还显示，治疗1个月后两组Hb、Plt指标水平均有所改善，联合组血象缓解状况优于对照组，联合组首疗程用药对于改善高危MDS疾病症状更佳。在随访情况中，两组1年生存率对比差异无统计学意义，1年生存率均在90%以上，这说明DAC单药及与CAG方案联合均能有效治疗DMS，延长患者生存期。但联合组平均用药疗程短于单药组，联合用药或有益于改善患者治疗体验。疾病、化疗均是生存质量的负面影响因素，且本组研究对象多为老年人，评估其生存质量具有较多积极意义。本研究发现，联合组WHOQOL-BREF评分中生理、心理2维度评分均高于单药组，考虑与联合用药疗效更佳，用药后贫血、出血等病理症状改善有关。在安全性方面，两组中性粒细胞减少、肺部感染发生率对比差异无统计学意义，联合组骨髓抑制及血小板减少发生率均高于单药组，在联合用药时应注意严密监测患者血象指标。

综上所述，DAC单药或联合CAG方案治疗高危MDS均有利于改善Hb、Plt血常规指标水平、生存质量，而联合用药方案改善更明显，临床疗效更佳，平均疗程也更短；但联合用药可增加骨髓抑制和血小板减少发生风险。