合并慢性乙型肝炎病毒感染的药物性肝损伤的临床特点分析

周维珍，王代梅

(1.成都市青白江区人民医院，四川 成都 610300；2.四川省遂宁市中心医院，四川 遂宁 629000)

药物性肝损伤(drug-induced injury，DILI)是指在药物的使用过程中，由于药物本身及其代谢产物、机体对药物产生的超敏反应及耐受性降低所导致的肝脏损伤，也称为药物性肝病，是临床常见也是最严重的药物不良反应[1]。正常用药量和超量用药均可导致DILI，临床主要表现为各种急慢性肝病，轻者停药后自行缓解，重者需要及时治疗，否则可能危及生命[2]。目前，明确可以引起药物性肝损伤的药物已经超过1000种，而且随着药物滥用问题的日益严重，药物性肝损伤的发患者数逐年增加，已成为严重影响人们健康和生命的重要疾病[3]。乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)是病毒性肝炎的重要组成部分，呈世界性流行，流调结果显示，我国1～59岁人群慢性HBV感染者高达9000多万，部分HBV感染者在服药后也会出现药物性肝损伤[4]。为探讨合并慢性HBV感染的DILI的临床特点，我院对96例患者的临床资料进行回顾性研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料2016年3月至2018年3月在我院接受治疗的DILI患者96例，均符合DILI诊断标准，年龄18周岁以上且在服用肝损伤药物之前无乏力、恶心、黄疸等症状，基础疾病稳定。排除其他病毒性肝炎患者及合并其他肝胆疾病、严重感染及血管闭塞性疾病患者。根据患者情况分为单纯药物性肝损伤组(DILI组，n=50)和合并慢性HBV感染的药物性肝损伤组(DILI+HBV组，n=46)。

1.2方法采用回顾性研究方法，通过病案系统，了解患者的性别、年龄、引起损伤的药物种类、肝损伤类型及程度、临床症状等，通过对比分析合并慢性乙型肝炎病毒感染的药物性肝损伤的临床特点。

1.3肝损伤类型及程度判定肝损伤类型：①肝细胞损伤型：ALT≥3 ULN且R≥5；②胆汁淤积型：ALP≥2 ULN且R≤2；③混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN且2

根据《药物性肝损伤诊治指南》，程度分为5级，0级(无肝损伤)：患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。1级(轻度肝损伤)：血清ALT和/或ALP呈可恢复性升高，TBIL<2.5 ULN(2.5 mg/dL或42.75 μmol/L)，且INR<1.5。多数患者可适应。可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体质量减轻等症状。2级(中度肝损伤)：血清ALT和/或ALP升高，TBIL≥2.5 ULN，或虽无TBIL升高但INR≥1.5。上述症状可有加重。3级(重度肝损伤)：血清ALT和/或ALP升高，TBIL≥5 ULN(5 mg/dL或85.5 μmol/L)，伴或不伴INR≥1.5。患者症状进一步加重，需要住院治疗，或住院时间延长。4级(ALF)：血清ALT和/或ALP水平升高，TBIL≥10 ULN(10 mg/dL或171 μmol/L)或每日上升≥1.0 mg/dL(17.1 μmol/L)，INR≥2或PTA<40%，可同时出现①腹水或肝性脑病；②与DILI相关的其他器官功能衰竭。5级(致命)：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活[5]。

1.4统计学方法采用SPSS 17.0统计学软件分析数据。计数资料比较采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组年龄、性别构成情况DILI组男28例，女22例，年龄19～73岁，中位年龄52岁；DILI+HBV组男27例，女19例，年龄18～72岁，中位年龄43岁，DILI+HBV组年龄小于DILI组(P< 0.05)。

2.2两组肝损伤类型比较两组肝损伤均以肝细胞型为主，分别占到82.0%和87.0%，按照比例大小，DILI组的肝损伤类型依次为肝细胞型、胆汁淤积型和混合型，DILI+HBV组的肝损伤类型依次为肝细胞型、混合型、胆汁淤积型。两组的肝损伤类型比较差异有统计学意义(χ2=11.365，P< 0.05)。

表1 两组肝损伤类型比较 [n(%)]

2.3两组肝损伤严重程度比较DILI+HBV组肝损伤病情较DILI组重(H=9.547，P< 0.05)，见表2。

2.4两组致损伤药物种类比较两组致损伤的药物主要为中药、抗感染药和解热镇痛药，其中中药所占比例均超过50%。造成两组肝损伤的药物种类及其构成比例比较，差异无统计学意义(P> 0.05)，见表3。

2.5两组临床症状比较两组临床症状无明显特异性，均表现为乏力、黄疸、恶心、腹胀及食欲不振，见表4。

表2 两组肝损伤分级情况比较 [n(%)]

表3 两组致损伤药物种类比较 [n(%)]

表4 两组临床症状比较 [n(%)]

3 结论

DILI是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、保健品等所诱发的肝损伤，是临床最常见和最严重的不良反应，多数患者停药后症状及肝功能明显好转，但也有严重者可导致严重肝功能衰竭甚至死亡。目前全球已发现1000余种药物可致肝损伤，常见的包括非甾体类抗炎药、抗肿瘤药物、抗感染药物、心血管疾病类药物及激素类药物等[6]。我国人口基数庞大，临床药物种类繁多，加上对药物安全性问题认知欠缺、用药不规范问题突出，致使药物性肝损伤发病率逐年上升。有研究报道，2002年DILI住院患者占总肝病住院患者的比例为1.39%，到2011年这一比例已高达3.17%，上升幅度明显[7]。

慢性病毒性肝炎是指病程持续半年以上的病毒性肝炎，慢性乙型肝炎是我国当前最主要的慢性病毒性肝炎，临床表现为乏力、畏食、恶心、腹胀、肝区疼痛等症状，患者多伴慢性肝病病容。慢性乙型肝炎治疗的总体目标是最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间[8]。患者需要长期服药，因此，部分患者会出现药物性肝损伤。相关学者研究发现，合并慢性HBV感染的DILI具有其独特的临床特点[9，10]。本研究发现，合并慢性HBV感染的DILI存在一定的性别和年龄差异，患者男性多于女性，且患者年龄显著高于单纯DILI患者。合并慢性HBV感染的DILI以肝细胞型为主、混合型次之，且病情较单纯DILI重，合并HBV病毒感染可能对患者的身体伤害更大，患者的预后也更差，因此损伤更严重，这也可能与患者的年龄大存在一定的关系。本研究还发现造成合并慢性HBV感染的DILI的药物主要为中药、抗感染药和解热镇痛药，其临床症状主要表现为力、黄疸、恶心、腹胀及食欲不振，在致损伤药物类型和临床症状方面，合并慢性HBV感染的DILI与单纯DILI没有明显差异，这也与相关学者的研究报道一致[11]。

综上，合并慢性HBV感染的DILI具有一定的年龄和性别差异，病情较单纯性肝损伤重，但其致损伤药物类型及临床症状与单纯DILI相比没有特异性。