玻璃体腔注射贝伐单抗对年龄相关性湿性黄斑变性患者视觉功能和血清VEGF含量的影响

查蕾蕾，林 江，张 强

(1.四川省阆中市人民医院眼科，四川 阆中 637400；2.成都市爱尔眼科医院，四川 成都 610000；3.重庆医科大学第二附属医院眼科，重庆 400010)

临床上导致老年人眼盲的病因复杂多样，而其中年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)是导致老年人不可逆性眼盲的主要原因之一，其在导致眼盲相关性疾病中所占比例为8.7%左右[1～4]。而随着老龄化结构的加重，我国AMD发病率也呈逐渐上升趋势，严重影响老年人视觉功能和生活质量[5]。研究显示，AMD根据其发病机制不同存在干性和湿性两种类型，其中绝大部分为干性，湿性仅占10%左右[6，7]，但有研究证实，湿性AMD患者其眼盲率可达88%左右，已成为一个严重影响居民健康和生活质量的公共卫生问题[8，9]。探讨安全有效的药物提高湿性AMD的治疗效果及患者生活质量是目前的研究热点[10]。曾有研究提出，抗血管内皮生长因子(VEGF)的相关药物对湿性AMD的治疗具有一定的临床价值，但具体药物尚未明确报道[11]。本文探讨玻璃体腔注射贝伐单抗对湿性AMD患者视觉功能和血清VEGF含量的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料2015年1月至2016年1月四川省阆中市人民医院眼科、成都市爱尔眼科医院和重庆医科大学第二附属医院眼科收治的湿性AMD患者120例(120眼)，其中男46例(46眼)，女74例(74眼)，年龄61～85岁[(66.58±10.20)岁]，病程3～14月[(8.96±2.02)月]。纳入标准：①符合临床湿性AMD明确诊断标准[12]；②经国际标准视力表测试，以及眼压、光学相干断层成像(OCT)、荧光素眼底血管造影术(FFA)、吲哚青绿血管造影(ICGA)等检查确诊；③本研究经医院伦理委员会批准；④所有纳入研究者均知晓本研究并签署知情同意书。排除标准：①伴有原发既往存在眼病或行眼病手术者；②除湿性AMD外其他原因导致的黄斑病变；③入院前半年接受过其他抗VEGF治疗者；④对所用药物及所含成分过敏者；⑤临床资料不完整者。

1.2方法所有患者均予玻璃体腔注射贝伐单抗治疗：术前3 d使用氧氟沙星眼液滴眼，每天使用4次；在治疗前仔细告知患者治疗的相关事项及治疗过程中可能出现的情况和解决办法，消除患者焦虑及不安等情绪。开始治疗时嘱患者平卧位，常规消毒铺巾，予盐酸爱尔卡因滴眼液眼球表面麻醉，开眼睑，5%聚维酮碘和生理盐水冲洗结膜囊；所有患眼给予玻璃体腔注射贝伐单抗(瑞士罗氏制药公司，批准文号：S20100024)1.25 mg/0.05 ml，进针部位为鼻下方距角巩膜缘3.5 mm 处经睫状体平坦部位垂直进针，缓慢推注，出针后仔细观察眼底视盘动脉搏动及光感情况，1次/月，所有患者均治疗 3个月。术后给予患眼妥布霉素地塞米松眼膏，无菌纱布包扎患眼，休息 0.5 h 后监测眼压情况；连续1周给予妥布霉素眼液滴眼，3 次/天，以预防术后感染。

1.3观察指标观察患者治疗前和治疗1、2、3月时的视觉功能、最佳矫正视力(BCVA)、平均黄斑区视网膜厚度(CRT)、脉络膜新生血管(CNV)基底部宽度和高度变化情况及血清VEGF水平，记录治疗过程中不良反应发生情况。视觉功能测定方法[13]：视觉功能采用视觉功能调查问卷进行评定，问卷内容包括13个问题，测定四个指标，包括：①与视力有关的日常活动限制；②周边视野；③感觉适应，包括明暗适应、视力寻找、颜色分辨、闪烁适应；④立体感。检测方法[14，15]：所有患者在检测当日清晨于空腹状态下抽取静脉血液5 ml，采取3000 r/min离心15 min后分离血清，并将其置于-70℃的冰箱中储存以待检测，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测VEGF水平。采用国际标准视力表测量患者患眼 BCVA，通过OCT检测患者CRT和CNV基底部宽度和高度情况。不良反应包括眼压升高、球结膜下出血及白内障等。

1.4统计学方法采用SPSS 18.0软件分析数据。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用重复测量数据的方差分析及Snk-q检验。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1视觉功能比较治疗1月后各维度及视觉功能总评分均高于治疗前，治疗2月后各维度及视觉功能总评分也高于治疗前(P< 0.05)，但与治疗1月后比较，差异无统计学意义(P> 0.05)，治疗3月后各维度及视觉功能总评分均下降接近于治疗前，明显低于治疗1、2月后(P< 0.05)，见表1。

表1 治疗前后视觉功能比较 (分)

a与治疗前比较，P< 0.05；c与治疗1、2月后比较，P< 0.05

2.2不同时点VEGF、BCVA及CRT比较治疗1月后VEGF和CRT均较治疗前下降，BCVA上升(P< 0.05)；治疗2月后VEGF、CRT及BCVA与治疗1月时比较，差异无统计学意义(P> 0.05)；治疗3月后VEGF和CRT均高于治疗1、2月后，而BCVA下降接近于治疗前，明显低于治疗1、2月后(P< 0.05)，见表2。

2.3CNV情况比较治疗1月后CNV基底部宽度和高度均较治疗前降低(P< 0.05)，治疗2月后与治疗1月时比较差异无统计学意义(P> 0.05)，治疗3月后CNV基底部宽度和高度均上升至接近治疗前，明显高于治疗1、2月后(P< 0.05)，见表3。

表2 治疗前后VEGF、BCVA和CRT比较

a与治疗前比较，P< 0.05；c与治疗1、2月后比较，P< 0.05

表3 治疗前后CNV情况比较(μm)

a与治疗前比较，P< 0.05；c与治疗1、2月后比较，P< 0.05

2.4不良反应发生情况治疗过程中出现一过性眼压升高3例，角膜水肿2例，球结膜下出血和眼内异物感各2例，不良反应发生率7.50%，均在停药充分休息后自行缓解，未出现白内障及视网膜脱落等严重并发症。

3 讨论

目前临床上对于湿性AMD的致病原因及具体发病机制尚未完全阐述清楚，但有临床资料显示，CNV的形成和黄斑水肿为其主要临床病理特点，其其黄斑水肿后可导致其向视网膜异常生长，可对患者视力等造成一定的影响[16，17]。药物、激光机手术治疗为临床治疗湿性AMD的常用手段，但大量病例资料显示，采用手术治疗其创伤性较大，对患者心理生理及心理均可产生一定的影响，且手术后患者的视力未能达到完全恢复的可能，对其视力仍存在一定的影响[18，19]；而激光的治疗原理为非选择性热效应，在治疗过程中，不可避免对CNV的浅层视网膜造成一定的影响，严重者可出现萎缩斑的形成，进一步影响患者的视力，影响其恢复效果。由此看来，选择安全有效的药物治疗是目前临床上治疗湿性AMD和改善其视力的关键措施[20]。

近年来随着药理学研究的不断深入，多种治疗湿性AMD的药物逐渐被人们所认识，其中应用较为广泛的经玻璃体腔注射抗VEGF类药物，其对湿性AMD患者视力损伤较小，且不良反应发生机率较低[21]。本研究结果显示，采用玻璃体腔注射贝伐单抗治疗的湿性AMD患者治疗1月后其视觉功能调查表里各维度及视觉功能总评分、BCVA均较治疗前升高，而VEGF、CRT、CNV基底部的宽度及高度值均较治疗前降低，但在治疗2月时，视觉功能调查表里各维度及视觉功能总评分、BCVA、VEGF、CRT、CNV基底部的宽度及高度值与治疗1月时比较差异均无统计学意义，且在治疗3个月后，各维度及视觉功能总评分、BCVA以及VEGF、CRT、CNV基底部的宽度及高度值均显著下降或上升至接近于治疗前，由此可提示经玻璃体腔注射贝伐单抗治疗的湿性AMD患者在采用该药物治疗1月时其视觉功能显著改善，存在一定的临床价值，而随着时间的延长，视觉功能障碍等问题逐渐复发，符合既往临床研究报道[22]。结合以往药理研究[23]可知，贝伐单抗是第一个获得 FDA 批准上市的抑制肿瘤血管生成的药，属于抗VEGF 的单克隆抗体，其对VEGF 与血管内皮细胞表面的受体结合具有一定的阻碍作用，从而可抑制内皮细胞的分裂，达到对新生血管生成抑制的效果。另一方面，VEGF是血管内皮生长因子，其含量的增加可加快血管的生长速度，从而加快CNV的形成，进一步加快患者的病情进展，而玻璃体腔注射贝伐单抗可降低VEGF的水平，部分抑制VEGF的活动性，减少视网膜血管渗出，从而达到缓解黄斑水肿和抑制新生血管形成的效果[24，25]。而湿性AMD患者其典型病理特点为CNV的形成和黄斑水肿，故贝伐单抗的应用更为明显。本组患者不良反应发生率为7.50%，主要表现为一过性眼压升高、角膜水肿、球结膜下出血和眼内异物感，但所有上述不良反应均在停药充分休息后均自行缓解，且未出现白内障及视网膜脱落等严重并发症，故由此可见该治疗方法具有一定安全性，值得临床上推广使用。

综上所述，玻璃体腔注射贝伐单抗在一定时间内可明显改善湿性AMD患者的视觉功能和降低其VEGF含量，且具有一定的安全性，值得临床上广泛推广使用。但关于在经贝伐单抗治疗2月后如何选择药物可最高有效治疗AMD仍旧是目前临床上一个值得的研究热点。