达格列净联合二甲双胍治疗2型糖尿病合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的疗效研究

周琼兰，张 敏，孙 勤，李永玲，王秀玉，陈 平，唐义平

(1.四川省南充市仪陇县人民医院内分泌科，四川 南充 637676；四川省医学科学院·四川省人民医院老年内分泌科，四川 成都 610072)

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)是一种以上呼吸道局部阻塞或完全阻塞为特征的睡眠呼吸暂停综合征[1]。未经治疗的中重度OSAHS被认为是心血管事件及死亡的关键危险因素[2]。OSAHS患者多罹患肥胖、糖尿病等代谢性疾病，60%～70%的OSAHS患者超重或肥胖[3]，伴肥胖症的2型糖尿病患者中OSAHS的患病率为86%[4]。因此OSAHS和肥胖和T2DM密切相关。目前OSAHS的临床实践指南建议超重的OSAHS成年患者应该减重，认为减轻体重有助于改善这类患者的通气及预后[1，5]。

新型降糖药物-钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodium glucose cotransporter 2 inhibitors，SGLT2i)通过降低肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿葡萄糖排泄，降低T2DM患者的血糖水平[6]。基于这种独特的机制，SGLT2i还被发现具有减轻体重、降低高血压、改善高脂血症等效果[7]。另一种经典降糖药物二甲双胍已被证实可能为T2DM患者带来减重方面的获益[8]。SGLT2i和二甲双胍联合使用在降低血糖同时能有效减轻体重，因此我们认为它们可能具有潜在的改善OSAHS患者通气的效果。为验证这一设想，本研究设计了一个随机对照试验，观察了二甲双胍联合SGLT2i(达格列净)对OSAHS合并T2DM 患者的体重、通气和睡眠质量等方面的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料60例新发2型糖尿病患者被纳入本研究，这些患者于2017年9～12月在四川省人民医院被确诊同时患有OSAHS。T2DM诊断标准采用 1999 年 WHO糖尿病诊断标准；OSAHS 诊断标准参《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南》(2012年)。年龄18～65 岁，7.5%≤HbA1c≤9%，使用二甲双胍足量单药治疗血糖控制不佳，或需要直接使用两药联合治疗。排除标准：患者无肾功能、肝功能、肺功能中重度不全，无神经肌肉疾病或充血性心力衰竭，无近期感染及手术史。根据随机数字表法将研究对象分为达格列净组及二甲双胍组(对照组)，每组各30例。两组患者年龄为(57.3±8.1)岁、(58.2±7.9)岁，糖尿病病程为(12.0±8.4)月、(13.2±6.0)月，性别比(男)63.3%、66.7%，患者年龄、性别比、糖尿病病程、平均血糖血压血脂等基线情况比较差异无统计学意义(P> 0.05)，具有可比性。研究对象均知情同意。

1.2方法根据血糖调整降糖药物剂量，两组均需要给予足量二甲双胍，即不超过药典规定、患者能耐受的最大剂量二甲双胍(所有研究对象均给予格华止0.85 g bid)，在此基础上，达格列净组给予达格列净5 mg qd，1周后加量至10 mg qd，连续治疗共12周；对照组使用格列美脲2 mg qd口服，血糖控制未达标可加量至4 mg qd，连续治疗共12周。

1.3观察指标干预前抽取患者静脉血检测血清FPG、PPG、HbA1c、空腹胰岛素、HOMA-IR、血脂水平，测量患者BMI、血压、AHI、LSpO2等指标。FPG、PPG(葡萄糖氧化酶法)、HbA1c(高效液相色谱法)、空腹胰岛素、血脂(ANAYTECH-640 型自动生化分析)。HOMA-IR =空腹血糖(mmol/L)×空腹胰岛素(mU/L)/22.5。暂停低通气指数(AHI)、最低血氧饱和度(LSp O2)均统一由睡眠检测仪(荷兰飞利浦便携式)进行监测。12周后复查以上指标。

1.4统计学方法采用SPSS 23.0 统计学软件进行统计分析。胰岛素抵抗指标为非正态分布，先自然对数转换使之正态化后进行分析。以均数±标准差表示计量数据，组间比较采用t检验。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1血糖变化及糖化血红蛋白达标率情况的比较

治疗12周后，达格列净组与对照组的患者 FPG、PPG、HbA1c 及 HOMA-IR均较治疗前下降(均P< 0.05)。且治疗后达格列净组的 FPG、PPG、HbA1c 及 HOMA-IR 低于对照组，差异有统计学意义(均P< 0.05)。治疗前后，达格列净组患者BMI下降差异有统计学意义(P< 0.05)，对照组无相应变化见表1。

表1 两组治疗前后BMI、血糖及胰岛素抵抗水平比较

*与干预前比较，P< 0.05；△与对照组比较，P<0.05

2.2血压、血脂变化情况的比较治疗12周后，达格列净组TC、LDL、SBP、DBP明显下降，HDL明显上升(均P< 0.05)，而对照组TC、LDL下降具有统计学差异，其余指标无显著变化。见表2。

2.3通气功能改善情况的比较治疗12周后，达格列净组患者AHI显著下降，LSpO2明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)；对照组上述指标无变化。见表2。

表2 两组治疗前后血脂、血压及通气情况比较

*与干预前比较，P< 0.05；△与对照组比较，P<0.05

3 讨论

本研究发现达格列净联合二甲双胍治疗不仅显著改善T2DM合并OSAHS患者的血糖、血压、血脂水平，同时减轻患者BMI及显著降低AHI，这意味着患者通气得到改善。尽管既往研究表明体重的波动与OSAHS发病及疾病严重程度有关，体重增加可加重OSAHS 患者的AHI，相反体重减轻可以缓解OSAHS严重程度[9]。但既往的研究指出：尽管二甲双胍也能减轻T2DM伴OSAHS患者的体重，但其并不能改善这些患者的通气，似乎也不能阻止他们病情的发展[10]。所以我们认为达格列净在改善T2DM合并OSAHS患者的通气中发挥了主要作用。

达格列净改善AHI的具体机制尚不完全清楚，BMI下降可能是其中一个原因。但是患者机体成分的变化可能比BMI下降更为重要[11]。一些研究已经表明利尿治疗可降低OSAHS患者AHI[12，13]，达格列净具有利尿，平衡机体成分等作用[14]。因此，达格列净的利尿作用可能与重新分配机体体液相关，进而改善AHI。另外SGLT-2抑制剂增加葡萄糖排泄及减少肝糖元异生降低血糖，减轻高糖对胰岛β细胞毒性作用，从而可能具有潜在的胰岛β细胞功能保护作用。人体尿液排出每克葡萄糖消耗约1.6×104J能量，这种能量消耗可使体质量减轻，增加肝脏和外周组织的胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗。而目前研究普遍认为胰岛素抵抗与OSAHS发病有关，其可能涉及全身性炎症反应；脂肪细胞因子变化；自由基形成、氧化应激等因素。

OSAHS治疗指南推荐持续正压通气(CPAP)、外科治疗等治疗方式，CPAP作为OSAHS目前最有效的治疗和改善预后的方法[1]。然而，CPAP并不能作为永久性的解决方案[15]，部分患者对无创呼吸机耐受性差、依从性低[16]，限制了CPAP的使用。外科治疗(如悬雍垂-腭-咽成形术)，由于手术风险大、不良反应多、研究证据也不足，尚不能充分表明其对OSAHS治疗有利[1，5]。目前临床尚无有效药物被OSAHS治疗指南推荐[1，17]。

与轻中度OSAHS相比，重度未治疗的OSAHS患者的致死性和非致死性心血管事件发生率均显著提高[1]。肥胖症、高血糖将进一步增加OSAHS患者不良心血管预后，因此减轻体重和降低血糖对于伴代谢紊乱的OSAHS患者至关重要，以达格列净为代表的SGLT2抑制剂同时具有降糖、减轻体重、血压，调整血脂，降低血尿酸等多重效果，因此，SGLT2 抑制剂是治疗2型糖尿病合并代谢危险因素患者的理想选择，目前被多国指南所推荐。减轻体重除了改善患者OSAHS相关症状以外，还可能改善患者预后。

如果SGLT2i类药物能被广泛证实改善OSAHS患者通气，那么相比CPAP治疗、外科手术治疗，SGLT2i可能是OSAHS一个更容易接受的治疗方案，其不仅能治疗T2DM，还具有治疗OSAHS的潜力，也许还能降低OSAHS患者心脑血管疾病发病和死亡风险。此类药物上市时间短，尤其在我国尚缺乏大规模应用经验，但由于其独特作用机制，目前在国际指南地位迅速提升，但查阅文献，目前未有大规模用于2型糖尿病合并OSAHS患者的报导。

我们的研究证明了达格列净对T2DM合并OSAHS患者代谢指标及呼吸功能有一定改善。但我们的研究存在一些不足：①研究周期较短，未将心血管事件或死亡等作为观察重点，因此本研究无法证明达格列净是否改善研究对象的心血管预后。②我们未将CPAP、外科手术等作为对照，故无法比较达格列净与传统治疗方式的差异。未来需要更多的研究：包括需要大规模前瞻性随机临床试验评价其治疗OSAHS的疗效及安全性；同时也需要研究其他SGLT2i类药物，如恩格列净、卡格列净等是否同样具有改善OSAHS患者症状及预后。