他汀类药物在动脉粥样硬化性缺血性脑卒中患者中的应用及依从性调查

刘瑞华 李 艳 李 韶

郑州大学附属洛阳中心医院神经内科，河南 洛阳 471000

脑血管病因发病率、病死率、致残率、复发率高，严重威胁人们的健康。研究表明，我国缺血性脑卒中复发率达17.7%[1]，其中以动脉粥样硬化为病因的缺血性脑卒中发病率呈明显的上升趋势[2]。而动脉粥样硬化是引发缺血性脑卒中发生及复发的关键因素之一[3-5]，同时积极的二级预防可减少约80%缺血性脑卒中的复发。目前国内外大量循证医学证据表明，他汀类药物可明确降低缺血性脑卒中及TIA患者的心脑血管事件，在脑血管病的一、二级预防中起至关重要的作用[6-8]，并以此为依据形成了国内外多种指南[9-10]。然而，在临床实际工作中，脑卒中患者停用他汀药物事件屡见不鲜，一项借助HPS2-THRIVE研究的流行病学调查显示，我国缺血性脑卒中患者他汀类药物使用率低于20%[11]，他汀类药物依从性现状不容乐观。本文通过对郑州大学附属洛阳中心医院缺血性脑卒中患者进行回顾性研究，分析影响他汀类药物依从性的因素，为今后更好地进行缺血性脑卒中二级预防提供依据。

1 材料与方法

1．1 研究对象

以2016-07—2017-07在郑州大学附属洛阳中心医院神经内科住院的687例动脉粥样硬化性缺血性脑卒中患者为研究对象，男408例，女279例，年龄34～90(63.4±13.3)岁；按入院时是否服用他汀类药物分为服药组和未服药组。入选标准：(1)年龄≥18岁；(2)确诊入院前曾患缺血性脑卒中或TIA；(3)既往颈部血管彩超、头颈联合CTA或头颅磁共振检查提示有动脉粥样硬化斑块的证据。排除标准：(1)既往无症状静止性脑卒中、静脉系统梗死；(2)头颅CT或MRI发现有出血性病灶者；(3)其他原因引起的缺血性脑卒中(肿瘤性疾病、感染性疾病、血液系统疾病、风湿免疫系统疾病等)；(4)有严重或威胁生命疾病(心、肺、肝或肾衰竭，血液系统疾病等)。

1．2 研究方法

对符合条件的687例患者进行回顾性研究，入院时详细记录患者姓名、住院号、性别、年龄、吸烟史、饮酒史、既往基础疾病(包括糖尿病、冠心病、高血压、高脂血症)、入院前是否服用他汀类药物及服药种类、是否服用抗血小板聚集药物、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等，同时记录未服用他汀类药物的原因。

1．3 统计学分析

2 结果

2．1 他汀类药物应用情况及LDL-C达标情况

687例缺血性脑卒中患者中，服用他汀类药物212例，服药率30.86%；按LDL-C<2.6 mmol/L标准[5]达标的患者为326例，达标率47.45%；其中服药组达标率83.96%，未服药组为31.16%；按LDL-C<1.8 mmol/L标准达标的患者71例，达标率仅10.33%。

2．2 影响患者他汀类服药依从性的单因素分析

由表1可以看出，服药组与未服药物相比，年龄≥65岁、吸烟史、糖尿病史、冠心病史、高脂血症、抗血小板聚集药物2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2．3 影响他汀类药物依从性的多因素回归分析

单因素分析中以P<0.05的因素为自变量行Logistic回归分析，可见影响他汀类药物应用的独立危险因素为：高脂血症、冠心病、糖尿病、抗血小板药物应用、吸烟史(P<0．05)。见表2。

2．4 患者未服用他汀药物的原因分析

对475例未服用他汀患者的原因进行统计分析后发现，22.74%的患者认为病情恢复，血脂已正常自行停药；18.74%的患者自觉服药无作用；16%的患者因经济原因自行停药；15.37%的患者担心出现不良反应；11.16%的患者停药原因为医生未建议长期服药；10.1%的患者改服中药或保健品；仅有3.58%的患者存在服药禁忌证；2.31%的患者因服药后出现药物的不良反应停药。

2．5 服用他汀类药物的种类和剂量

服用他汀的患者中，最多的是阿托伐他汀10 mg 83例，占39.15%；其次是瑞舒伐他汀10 mg，占30.19%；服用常规量阿托伐他汀20 mg，占13.21%；匹伐他汀2 mg，占5.65%；辛伐他汀20 mg，占8.5%；阿托伐他汀40 mg和瑞舒伐他汀20 mg，仅占1.88%和1.42%。

表1 影响患者他汀类药物依从性的单因素分析 [n(%)]

表2 影响他汀类药物依从性的多因素分析

3 讨论

作为3-羟甲基戊二酸单酰辅酶A(3-hydroxy-3-methyl Glutaryl Coenzyme A，HMG-CoA)还原酶抑制剂，他汀类药物已成为抗动脉粥样硬化治疗的基石，除了强有力的降脂功能，更受关注的是其药物的生物多效性，其在改善血管内皮功能、减轻卒中后炎症反应、抗血小板聚集及抗氧化等方面均发挥重要的作用，可促进新生血管及神经细胞再生、增加脑血流再灌注，减少氧自由基，从而达到稳定、逆转动脉粥样硬化斑块、防止血栓脱落、改善神经功能缺损症状[6，12-16]。研究表明，我国65%的缺血性脑卒中患者发病病因与颅内外动脉粥样硬化有关，缺血性脑卒中患者合并颈动脉粥样硬化、颈动脉重度狭窄疾病时，复发的危险因素显著增加[17]；SPENCE教授[18]曾提示，脑卒中治疗不仅仅要干预危险因素，更重要的是直接治疗动脉粥样硬化斑块，逆转粥样斑块、从而减少颈动脉微栓子形成。研究表明，长期服用他汀可显著减少颈动脉斑块的体积[19]，而突然停用他汀药物也会导致促动脉粥样硬化因素的反弹，从而增加脑卒中的复发[20-21]；SPARCL研究首次提出，强化他汀治疗显著降低了脑卒中和(或)TIA患者再发脑卒中的风险，同时也能使全身血管获益[9]；基于SPARCL研究，国内外专家共识指出，对有动脉粥样硬化证据、LDL-C水平≥2.6 mmol/L的缺血性脑卒中患者，推荐使用他汀类药物降低复发，为达到最佳疗效，合适的靶目标是LDL-C下降≥50%或LDL-C<1.8 mmol/L，非心源性缺血性脑卒中/TIA患者长期用他汀类药物，可预防其复发[8，15]，国外的临床研究同样发现，他汀也可降低合并房颤的急性脑卒中患者的病死率[22-23]。

他汀类药物在脑卒中二级预防中起到举足轻重的作用。多项研究表明，他汀类药物依从性不容乐观[24]，国外CANAVERO等[25]进行的一项包含12 750 例病人的研究发现，他汀类药物服药率42%；国外其他两项研究报道，卒中患者中只有50%使用他汀类药物[26-27]，我国缺血性脑卒中患者他汀类药物使用率为19.6%～36.4%[28]，国内研究发现出院后3 个月存活者中他汀使用率仅为38.3%，本研究中缺血性脑卒中患者他汀服用率仅30.86%，同时缺血性卒中患者LDL-C远没有达到指南要求；LDL-C达标是脑卒中二级预防的基本要求，而服用他汀的患者更应超越其达标值。本研究发现，目前服用的他汀类药物集中在阿托伐他汀和瑞舒伐他汀，而患者服用最多的阿托伐他汀剂量为10 mg，远远低于常规剂量，这也与LDL-C达标率低密切相关；KIM等[30]进行的包括8 001例急性脑梗死的研究结果提示急性缺血性卒中发生后，高强度他汀的使用可改善患者的长期预后，且不增加出血性卒中的风险；研究表明，强化剂量的他汀在预防致死性卒中的发生和脑卒中复发方面较普通剂量的他汀更有优势，可以提高LDL的达标率，能更好的促进患者神经功能缺损的恢复，降低脑卒中患者血液中hs-CRP等炎性标志物的水平，降低急性梗死后的免疫炎症反应，从而改善预后[31-33]，更好的减少心脑血管事件的发生[34]，多项研究表明hs-CRP与神经功能缺损严重程度及病情进展呈正相关,可能是预测缺血性脑卒中患者3个月内死亡的独立危险因素[35-36]。最近HEO等[37]的研究发现大剂量的他汀可明显减少梗死后出血性转化的风险,且不显著增加不良反应[38]，而本研究发现目前他汀服用剂量远远不够的。

本研究发现，高脂血症、冠心病、糖尿病、抗血小板聚集药物、吸烟史是影响患者他汀药物依从性的独立危险因素，国内外大量文献也有证实[25，37]。同时合并冠心病、糖尿病、高脂血症的患者，能够更多接触到专业医生关于二级预防健康宣教，同时更重视疾病；而合并吸烟的患者对医生健康教育及医嘱的不重视，从而导致对药物的依从性差。研究提示，采取有效的干预措施可以提高脑卒中二级预防服药依从性[38-39]，这可以解释坚持服用抗血小板药物的患者，同样他汀类药物依存性也较好。

患者未用他汀类药物的原因前5位主要是病情恢复血脂正常、自觉服药无作用、经济原因、担心出现不良反应、医生未建议长期服药。研究发现脑梗死二级预防中抗血小板聚集药物的使用十分普遍，而他汀类药物应用存在明显的短缺现象[40]，究其原因，首先，很多患者对他汀类药物重要性认识不够，认为其只有降脂作用而忽视其多效性，他汀类药物二级预防中的降脂目标值要远低于化验单上标示的指标，对一部分患者造成一定的干扰，以为自己的血脂指标已达标可以停药，这也是病人服药剂量低的原因。大量循证医学证据表明，LDL-C水平降低的绝对幅度决定着患者服用他汀的获益程度。其次，短时间内看不到他汀对脑卒中的受益也是部分患者停药的原因。再次，对药物不良反应的过分担心，肝损害和肌肉损害是他汀类药物主要不良反应。本研究发现，真正因药物不良反应及服药禁忌而停药的仅占4.21%，可以看出其本身的不良反应并不是制约患者服药的主要原因，而轻度的肝酶升高不足正常值上限3倍并不是服药的禁忌证[41]，并且研究表明，他汀相关肌病出现后，停药可以迅速缓解肌肉的各种症状[15]。另外，一部分医师对缺血性脑卒中二级预防指南认识不充分，未能很好地做到二级预防宣教工作也是部分患者停药的原因；多项Meta分析提出，采取多模式的干预管理措施、制定药物清单、加强医师培训和专病门诊的建立均可增加他汀的服药率，从而提高脑卒中二级预防用药的依从性[38，42-44]，同时出院后加强短信联系、指导患者改变不良的生活方式、家庭成员的参与、二级预防小组的成立在提高患者依从性方面也发挥着重要的作用[45-48]，对住院患者采用护士宣教和发放宣传台历也可提高患者出院后药物的依从性[49]。

目前缺血性脑卒中二级预防中他汀类药物应用情况与指南要求还存在巨大的鸿沟，因此，临床工作中应寻找有效途径，使患者接受更规范的他汀类药物，从而进一步降低我国脑卒中复发率及病死率。