食管癌遗传易感基因多态性的研究进展△

蔡宁，刘振球，索晨,3，张铁军,3，陈兴栋

复旦大学1公共卫生学院，2生命科学学院，上海200438

3复旦大学泰州健康科学研究院，江苏 泰州2144000

食管癌（esophageal cancer，EC）是世界上第八大常见的肿瘤和第六大肿瘤死亡原因，在全球范围内影响人数超过45万人[1]。传统的流行病学从饮热茶、维生素摄入不足、社会经济水平较低等危险因素的角度，探索食管癌的病因，但难以解释相同暴露下发病者与未发病者间的个体差异及同一暴露下少数人发病的现象，并且难以解释遗传因素对食管癌的影响。随着分子生物学的突飞猛进，应用先进的分子流行病学方法，从分子水平上寻找遗传易感基因的突变位点，从而了解遗传危险因素与食管癌的关系。与食管癌发生相关的易感基因有致癌物代谢基因、DNA损伤修复基因、细胞周期调控基因和叶酸代谢相关基因，本文旨在对这些遗传易感基因的多态性研究进展作一综述。

1 致癌物代谢基因多态性

通常情况下，化学致癌物进入机体后需要经代谢激活才能致突变和致癌，但化学致癌物也可以被代谢灭活。不同个体间的代谢能力有很大差异，其原因大多与基因多态性有关。致癌物代谢相关基因发生突变后，该基因的正常生理功能受到影响，致癌物不能被正常地代谢灭活，导致致癌物在体内累积。因此，致癌物代谢基因的多态性可能是影响个体对肿瘤易感性的危险因素。目前，研究较多的致癌物代谢相关基因有细胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）基因、谷胱甘肽S-转移酶（glutathione-S-transferase，GST）基因等。

1.1 CYP450基因

CYP450是一种以铁原叶琳为辅基的B族细胞色素，与机体的耐药性和疾病的发生具有密切联系，可以影响个体对肿瘤的易感性。CYP450在体内组织器官的分布存在特异性和个体差异性，其家族成员中存在基因多态性的现象，最终导致个体对肿瘤的易感性有所不同。CYP1A1Ⅰle/Val多态性与食管癌的发生有关，而CYP1A1MspⅠ多态性与食管癌关系的研究尚存在争议。Yun等[2]的病例对照研究结果提示，CYP1A1MspⅠ多态性与食管癌的发生无关；对于CYP1A1Ⅰle/Val多态性，与野生型 Ⅰle/Ⅰle比较，杂合子基因型 Ⅰle/Val和组合变异基因型Ⅰle/Val+Val/Val增加了食管癌的发生风险（OR=2.05，95%CⅠ：1.19～3.54；OR=1.86，95%CⅠ：1.11～3.12）。Liu 等[3]的 Meta分析结果同样发现，CYP1A1Ⅰle/Val多态性（而非CYP1A1Msp Ⅰ多态性）与中国人群中消化道肿瘤的发生风险增加有关。Zheng和Zhao[4]的Meta分析结果显示，CYP1A1MspⅠ多态性与食管癌的发生、发展有关（CvsT，OR=1.25，95%CⅠ：1.04～1.51；CC+CTvsTT，OR=1.35，95%CⅠ：1.06～1.72；CCvsTT+CT，OR=1.35，95%CⅠ：1.03～1.76）。

1.2 GST基因

GST是由不同基因编码的一种参与催化各种致癌物解毒的酶，可以代谢各种外源性和内源性亲电子物，催化亲电子物与谷胱甘肽反应，从而减少亲电子物攻击DNA等细胞大分子，因此被认为是细胞的解毒机制。不同研究对于GST和食管癌的关联性存在争议。Dura等[5]对荷兰人群的研究认为，与亚洲和非洲的研究结果相比，GSTM1、GSTA1、GSTT1和GSTP1基因的功能基因型没有明显改变食管鳞癌和食管腺癌的发生风险，与食管癌的发生风险无关。Weng等[6]的Meta分析发现，GSTT1的空白基因型与食管癌的发生风险有关（OR=1.31，95%CⅠ：1.12～1.53，P=0.001）。Song等[7]的Meta分析发现，GSTP1Ⅰle105Val多态性与食管癌的发生风险有关，与携带野生型Ⅰle/Ⅰle的人群相比，携带突变纯合子型Val/Val的人群患食管癌的风险更高。Lu等[8]的Meta分析结果认为，GSTM1基因的空白基因型在多种人群中均是食管癌的危险因素（OR=1.33，95%CⅠ：1.12～1.57，P＜0.01，Ⅰ2=77.0%），尤其是明显增加了亚洲人群的食管癌发生风险（OR=1.53，95%CⅠ：1.26～1.86，P＜0.01，Ⅰ2=77.0%）。

2 DNA损伤修复基因多态性

环境中有害的物理、化学因素和体内的一些代谢物质均会对DNA造成损伤，机体能够保持遗传信息的完整性和稳定性有赖于DNA修复系统，DNA损伤修复基因的多态性是影响机体肿瘤易感性的一个重要因素。DNA损伤修复基因的多态性可以使机体修复损伤DNA的能力发生改变，改变基因的稳定性和细胞的癌变率。X线修复交叉互补 基 因1（X-ray repair cross complementing 1，XRCC1）、着色性干皮病基因（xeroderma pigmentosum group D，XPD）、人8-羟基鸟嘌呤糖苷基因（human 8-oxoguanine glycosylase 1，hOGG1）是3种主要的DNA损伤修复基因，此3种基因多态性和食管癌关系的相关研究也较为充分。

2.1 XRCC 1基因

XRCC1基因位于染色体19q13.2～19q13.3上，属于碱基切除修复基因。XRCC1基因编码的蛋白质与DNA连接酶Ⅲ共同作用修复DNA单链断裂，与DNA聚合酶β共同进行碱基切除修复。不同的研究对于XRCC1和食管癌的关系存在分歧。Li等[9]在中国汉族人群和朝鲜族人群中的研究认为，XRCC1Arg399Gln多态性与食管癌的发生风险无关；但在携带野生基因型Arg/Arg且饮酒的个体中，食管癌的发生风险降低。Zhang等[10]的Meta分析认为，XRCC1Arg399Gln多态性可以作为中国人群食管癌易感性的一个生物标志物，尤其是对于食管鳞癌（OR=1.42，95%CⅠ：1.07～1.90；P=0.02）。Yun等[11]的研究认为，XRCC1的3种基因多态性（-77T＞C、Arg194Trp、Arg399Gln）与食管鳞癌的发生风险无关，但在单体型分析中单体型Ccodon194Gcodon399C-77T＞C会降低食管鳞癌的发生风险（OR=0.62，95%CⅠ：0.40～0.96），提示基因间的交互作用在食管鳞癌的发生、发展中具有重要作用。

2.2 XPD基因

XPD基因位于人类染色体19q13.2～13.3上，属于核苷酸切除修复基因，可以修复较大的DNA损伤。XPD基因多态性参与DNA修复过程，与多种肿瘤的发生风险有关。关于XPD基因与食管癌发生风险的关系，多数研究认为XPD基因Lys751Gln、Asp312Asn多态性会增加食管癌的发生风险。Guo等[12]的Meta分析结果提示，XPDLys751Gln基因多态性会增加食管癌的发生风险（显性模型，OR=1.30，95%CⅠ：1.07～1.57；隐性模型，OR=1.48，95%CⅠ：1.06～2.07）。Guo等[13]的 Meta分析发现，XPDAsp312Asn基因多态性与食管癌的发生 风 险 有 关（OR=1.14，95%CⅠ：1.03～1.27，P=0.01）。Yuan等[14]在对食管癌的亚组分析中发现，XPDLys751Gln基因多态性会增加食管腺癌的发生风险（CCvsAA，OR=1.25，95%CⅠ：1.01～1.55）。Duan等[15]的Meta分析提示，对于XPDAsp312Asn基因多态性，携带突变纯合子Asn/Asn型的人群罹患食管癌的风险更高。

2.3 hOGG 1基因

hOGG1是一种DNA修复酶，可以特异地切除8-羟基鸟嘌呤，对较小的DNA损伤进行修复。目前，少部分研究者开展了关于hOGG1多态性的研究，但相关文献报道不多，主要集中在Ser326Cys多态性，该位点位于第7外显子的第1245位碱基处。相关研究对于hOGG1基因和食管癌发生风险的关系仍存在争议。Wei等[16]的研究认为，hOGG1Ser326Cys多态性与食管癌的易感性无关。Zhang等[17]的研究认为，hOGG1Ser326Cys多态性与食管癌的发生风险有关（隐性模型，OR=1.37，95%CⅠ：1.06～1.76，P=0.02）；与 Ser/Ser和Ser/Cys基因型相比，Cys/Cys基因型可能增加食管鳞癌的发生风险。

3 细胞周期调控基因多态性

在细胞癌变的过程中，细胞周期调控基因也会参与其中，癌基因的激活和抑癌基因的失活是细胞癌变的分子基础。p53基因和细胞周期蛋白D1（cyclin D1，CCND1）基因是重要的抑癌基因，其多态性会影响食管癌的易感性。多数研究者认为，p53基因与食管癌的发生有关，部分基因型会增加食管癌的发生风险；CCND1基因多态性与食管癌发生风险的关系在不同的研究中存在分歧。

3.1 p53基因

p53基因是一种重要的抑癌基因，其作为一种有效的转录因子在维持遗传稳定性方面起着基础性作用。p53高频率突变、杂合性丧失、蛋白过表达、功能丧失，这些是食管癌和胃癌早期发生的事件；p53的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）已被广泛研究发现与食管癌的易感性有关，主要是p53codon 72多态性[18]。多数研究者认为，p53基因的Arg72Pro多态性与食管癌的发生有关。Zhao等[19]在研究中指出，p53Arg72Pro多态性与食管癌发生风险的增加有关（Pro/Arg+Pro/ProvsArg/Arg，OR=1.20，95%CⅠ：1.06～1.36)，尤其是在亚洲人群中。Peng等[20]的Meta分析发现，Pro/Pro基因型会增加中国人群食管癌的发生病风险（Pro/ProvsArg/Arg，OR=1.35，95%CⅠ：1.03～1.78；Pro/ProvsArg/Pro，OR=1.32，95%CⅠ：1.06～1.65），尤其是对于中国南方人群。

3.2 CCND 1基因

细胞周期蛋白家族参与细胞周期进程，尤其是CCND1为主要的调节蛋白，其通过与细胞周期蛋白依赖性激酶4和细胞周期蛋白依赖性激酶6结合，在促进G1期向S期过渡中发挥关键作用。目前，有关CCND1基因和食管癌关系的研究较少，主要为CCND1G870A多态性，其与食管癌的关系在不同的研究中存在分歧。He等[21]研究认为，CCND1G870A多态性和食管鳞癌（OR=1.74，95%CⅠ：0.79～3.81）、食管腺癌（OR=1.18，95%CⅠ：0.77～1.81）的易感性无关。还有研究认为，CCND1G870A多态性是食管癌发生发展过程中的一个危险因素（AvsG，OR=1.23，95%CⅠ：1.02～1.48，P=0.029）[22]。

4 叶酸代谢相关基因多态性

叶酸提供甲基基团，缺乏叶酸可扰乱DNA甲基化、DNA合成和DNA修复，理论上叶酸代谢障碍与叶酸摄入缺乏具有同样的生物学后果。亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）和胸苷酸合成酶（thymidylate synthase，TS）是叶酸代谢转变过程中的两个关键酶[23]。MTHFR和TS基因的突变将会影响叶酸的正常代谢功能，促使个体对肿瘤的易感性增加。

4.1 MTHFR基因

MTHFR催化叶酸生物转化形成甲基供体的关键酶，MTHFR基因有两个常见的单核苷酸多态，即677C/T和1298A/C，这两个突变均导致MTHFR活性明显降低。多数研究认为，MTHFR的基因多态性与食管癌的发病风险有关。黄桂玲等[24]的研究认为，MTHFRC677T基因多态性可能与食管癌易感性无关，但与食管癌癌前病变易感性存在关联性，携带MTHFRC677TT基因型和TT等位基因的个体发生食管癌癌前病变的危险性较高。Mazzuca等[25]的研究认为，MTHFRC677T基因多态性与食管癌的发生有关，携带TT等位基因的个体有更高的发病风险（OR=2.35，95%CⅠ：1.24～4.46，P=0.036）。Tan等[26]的 Meta分析认 为，MTHFRA1298C多态性与食管癌的发生风险有关，可能是食管鳞癌和食管腺癌的危险因素（CCvsAA，OR=1.951，95%CⅠ：1.475～2.581，P＜0.01）。

4.2 TS基因

TS是DNA合成的关键酶，其在DNA的修复与合成中具有重要作用，TS基因的多态性可能影响TS蛋白的表达，从而影响酶的活性及功能，导致个体对肿瘤易感性的差异。目前，国内外有关TS与食管癌关系的研究较少，难以进行全面的比较。Zhou等[27]的研究发现，拥有2R/2R基因型的个体患肿瘤的风险明显高于其他基因型，并且2R/2R基因型与亚洲人群胃癌和食管癌的高发病率有关（2R/2Rvs3R/3R，OR=1.61，95%CⅠ：1.20～2.16）。

5 遗传易感基因多态性对食管癌临床治疗和预后的意义

遗传易感基因的多态性和食管癌的易感性有关，遗传基因的多态性还会影响疾病的治疗和预后。XRCC1Arg399Gln多态性会影响食管癌的放射化学疗法的效果；Huang等[28]研究发现，携带纯和突变（A/A）基因型患者组和携带非突变基因型患者组的完全缓解率比较，差异有统计学意义（P=0.014）；这些结果表明，携带XRCC1399 A/A基因型的患者对同步放化疗更为敏感。周宇灵[29]的研究发现，CCND1rs9344 AG基因型患者的中位生存时间长于AA基因型患者（20.0个月vs18.0个月），前者的死亡风险低于后者（HR=0.63，95%CⅠ：0.45～0.88）。一项关于食管癌患者的队列研究认为，p53 Arg72Pro多态性与食管癌患者生存期的缩短有关，携带p53Pro/Pro基因型的食管癌患者的死亡风险或复发率增加2倍，这可能是因为p53Pro/Pro基因型诱导细胞凋亡的能力下降。Zhang等[30]的研究认为，野生型p53状态（p53蛋白低表达或p53基因野生型）与对食管癌化疗的反应相关，p53状态可能是对食管癌化疗治疗反应具有预测性的生物标志物。TS蛋白表达水平与肿瘤化疗的疗效有关；Lee等[31]的研究发现了TS蛋白表达水平与肿瘤化疗反应率之间的关系，对患者石蜡切片进行免疫组织化学检测显示，TS蛋白高表达水平患者的化疗反应率更高；而对于患者的无进展生存，低表达水平的TS蛋白是一个独立的不利因素。XPDLys751Gln遗传多态性与放疗的疗效有关。陈侠斌[32]的研究发现，与携带XPDLys751Gln多态TT基因型患者的中位生存期34.1个月（95%CⅠ：20.9～46.0）相比，携带GG基因型患者的中位生存期明显缩短为7.2个月（95%CⅠ：5.9～8.6，P=0.002），GG基因型个体的死亡风险增加。对于其他几种基因，目前有较多关于其多态性和食管癌易感性关系的研究，但涉及基因多态性与食管癌临床治疗和预后的研究较少。

6 小结

食管癌由环境因素和遗传因素共同导致，其发病机制尚不清楚。本文通过对食管癌遗传易感基因（致癌物代谢基因、DNA损伤修复基因、细胞周期调控基因和叶酸代谢相关基因）的多态性的综述，了解相关基因功能，总结食管癌遗传易感基因多态性和疾病间的关联性。通过文献的整理可以看出，食管癌遗传易感基因的突变会增加疾病的发生风险，部分基因在亚洲人群中的作用更加明显。GST等部分遗传易感基因的多态性和食管癌的关系在不同研究中存在争议，XPD基因等其他基因的多态性和食管癌的关系被多数研究认同。由于有些研究中样本量较小、病例组和对照组的选择存在偏倚、研究方法不一致等原因，还需要进一步开展针对大样本人群的遗传易感基因多态性的研究，以进一步明确基因突变对食管癌发生的影响。相关遗传基因多态性的发现不仅可以了解食管癌的易感性，还能够为临床的治疗和预后提供指导信息。