SCIN在恶性肿瘤中的研究进展

孟璇，张燕，侯丽，侯建青#青岛大学医学院，山东青岛66000

2青岛大学附属烟台毓璜顶医院妇科，山东烟台2640000

SCⅠN是一种肌动蛋白结合蛋白，其基因位于第7号染色体，其功能包括切断肌动蛋白丝，重建肌动蛋白，促进肌动蛋白多聚化，对肌动蛋白丝钩端加帽。SCⅠN有6个结构域，1、2、5结构域有3个肌动蛋白结合位点，1、2结构域有2个磷脂酰肌醇4，5‐双磷酸（phosphatidylinositol 4,5‐bisphosphate，PⅠP2）结合位点和2个钙离子结合位点。SC1‐6和SC1‐2可以抑制肌动蛋白活性，而SC5‐6不具有上述特性；但是，SC1‐6和SC5‐6可以诱导肌动蛋白成核反应，即SCⅠN分子的部分N‐末端可以切断肌动蛋白单体，部分C‐末端（第3肌动蛋白结合位点）参与肌动蛋白成核反应[1]。ABP是一类可以调节肌动蛋白聚合、成束或交联的蛋白质，SCⅠN属于ABP中的凝胶蛋白家族，凝胶蛋白家族由凝溶胶蛋白（gelsolin）、微丝切割蛋白（adseverin）、绒毛蛋白（villin）、加帽蛋白G（capping protein G，CAPG）、绒毛蛋白样蛋白（advillin）、肌动蛋白成束蛋白（su‐pervillin）和片段化蛋白（fragmin）7种蛋白质组成。SCⅠN的6个结构域，与凝溶胶蛋白有63%的同源性，与绒毛蛋白有53%的同源性[2]。

最近有研究证明，SCⅠN参与了人类癌症的发生和发展[2]。SCⅠN与肿瘤细胞的增殖、转移和浸润有密切的关系。SCⅠN主要在内分泌细胞中表达，通过控制细胞膜下的细胞骨架，在囊泡转运和胞外作用中发挥重要的作用。SCⅠN在嗜铬细胞中被首次发现，SCIN基因编码的蛋白质存在于所有的分泌细胞中，通过控制肌动蛋白的微丝网络控制细胞在分泌过程中的动态变化[3]。

1 SCIN的致癌机制

在肿瘤细胞中SCⅠN的作用机制尚未完全明确。已有的研究表明，SCⅠN可能通过以下3种机制促进肿瘤的发生和发展。

1.1 SCIN与肌动蛋白细胞骨架

细胞的迁徙性与肿瘤细胞的侵袭及转移有密切的关系，细胞的迁徙过程通过各种肌动蛋白和肌动蛋白结合蛋白调节肌动蛋白丝实现[4]。肿瘤细胞具有侵袭性，可以利用肌动蛋白束表面的突起脱离原发肿瘤组织并侵入其他组织[5]。细胞骨架通过调控肿瘤细胞的活性，使其具有转移到邻近组织中的能力[6]。肌动蛋白结合蛋白在调节肌动蛋白聚合动力学过程中起着重要的作用，相关研究一直处于癌症研究的前沿[7]。有研究表明，肌动蛋白的细胞骨架可以分隔细胞内容物，通过维持细胞间的黏附连接、紧密连接微绒毛等维持细胞的极性[8]。细胞极性的维持，对细胞微环境的平衡至关重要[9]；细胞极性的破坏，可以影响细胞的分裂[10]，导致细胞完整性被破坏，使细胞过度生长，异常入侵并促进肿瘤的发生[11]。

肌动蛋白的细胞骨架有助于保持细胞独特的结构，肌动蛋白细胞骨架的变异被认为是大多数恶性肿瘤细胞和转移性肿瘤细胞的一个基本特征[12‐14]。Hasmim等[15]的研究证明，SCⅠN在肿瘤细胞中过表达可以导致癌细胞中的肌动蛋白骨架变异、重塑。SCⅠN可能通过调节细胞中微丝的分布和解聚肌动蛋白单体，改变肌动蛋白细胞骨架的结构和组成，导致其变异、重塑；还可能通过调节肌动蛋白丝在细胞内的分布，调控细胞骨架，促进肿瘤细胞的发生和发展[16]。目前，有关肌动蛋白的研究表明，肌动蛋白细胞骨架的特定结构成分表达的改变，促进了肿瘤细胞的增殖、浸润和转移[17]。

1.2 SCIN与上皮间质转化

上皮间质转化（epithelial mesenchymal transi‐tion，EMT）是指上皮细胞失去极性和细胞间紧密连接并获得间充质细胞的特性[18‐19]，使上皮细胞具有侵袭性和迁徙性。EMT不仅与胚胎发育、细胞愈合有关[20]，还与肿瘤的发生、发展有密切的关系[21]。在很多恶性肿瘤（如乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌和胃癌等）中，EMT发挥重要的作用，在其作用下肿瘤细胞具有浸润和转移的能力[22]。在恶性肿瘤转移的早期过程中EMT起着至关重要的作用[23]。因此，找到参与EMT过程的调控因子十分必要[24]。Scanlon等[25]的研究表明，在EMT过程中基因表达的变化导致上皮细胞极性的改变（如E‐钙黏着蛋白和细胞角蛋白）和间质表型的建立（如N‐钙黏着蛋白和波形蛋白）。Ⅰorio和 Croce[26]及 Luo等[27]的研究发现，信号通路（包括Wnt/β‐catenin信号通路、TGF‐β信号通路、Notch信号通路及Hedgehog信号通路等）和非编码RNA在调控EMT中起着关键的作用。

有文献报道，SCⅠN的表达缺失导致E‐钙黏着蛋白表达显著上调，N‐钙黏着蛋白和β‐连环蛋白的表达显著下调[4]。E‐钙黏着蛋白是一种钙离子依赖性蛋白，在固体组织细胞黏附中起着关键的作用[28]。它通过α、γ和β‐连环蛋白锚定在肌动蛋白细胞骨架上，为细胞间黏附与信号复合物的募集提供物理结构[29]。E‐钙黏着蛋白的丢失或失活被认为是破坏上皮细胞间紧密连接的主要触发因子，在恶性肿瘤细胞的浸润、转移过程中发挥重要的作用[30]。有研究证明，Wnt/β‐catenin 信号通路是控制EMT的基本信号通路之一[31]。β‐连环蛋白是细胞核内Wnt通路的关键核效应物[32]。有研究表明，SCⅠN通过控制β‐连环蛋白控制EMT，SCⅠN过表达使β‐连环蛋白逃逸细胞质的降解，使细胞质中游离的β‐连环蛋白增加，转位到细胞核中触发转录Wnt的基因，导致癌症的发生和发展[4]。

1.3 SCIN与丝状伪足

在癌变过程中肿瘤细胞发生独特的结构变化，包括肌动蛋白细胞骨架重组和细胞膜突起形成等，后者包括片状伪足、丝状伪足、伪足和侵袭伪足[33]。丝状伪足是由10个或更多的平行肌动蛋白丝捆紧，形成细长突起，延伸到细胞膜的边缘，探测周围环境以利于细胞的迁移[34]。此外，丝状伪足在许多其他细胞过程中也发挥重要的作用，如细胞的增殖、生长和浸润等，包括伤口愈合、对细胞外基质的黏附和胚胎发育等[35]。丝状伪足的肌动蛋白丝由肌动蛋白结合蛋白调控，其倒钩端朝向等离子体膜；丝状伪足的密度增加，被视为浸润性癌细胞形成的特征之一[2]。Agarwal等[36]的研究发现，骨肉瘤细胞中抑制丝状伪足，癌细胞的转移性明显下降。Li等[37]的研究证明，在乳腺癌中丝状伪足的增加促进了癌细胞的浸润和转移。

CDC42作为丝状伪足的主要调节蛋白，其异常表达使丝状伪足数量增加。有文献报道，CDC42通过丝状伪足的形成调控肿瘤细胞的转移[38]。由于CDC42在丝状伪足形成中的独特作用，有研究评估了SCⅠN对胃癌细胞中CDC42表达的影响[2]。结果表明，在胃癌细胞中沉默SCIN，导致CDC42表达减弱，进一步导致丝状伪足的数量减少。这一研究证明，SCⅠN可以通过CDC42途径刺激丝状伪足形成，从而使癌细胞具有浸润和转移的能力[2]。

2 SCIN表达与肿瘤的关系

Chen等[4]研究了SCⅠN对高侵袭性胃癌细胞的迁移能力、增殖能力、EMT进程和细胞周期的影响。结果证明，沉默SCIN，可以有效地抑制细胞增殖和迁移并延长细胞周期，SCIN可能成为胃癌治疗和EMT的靶向治疗基因。

Guillou等[38]对膀胱肿瘤细胞中发现的36个差异表达蛋白进行蛋白质组学分析，其中21个蛋白表达上调，15个下调。在这些差异表达的蛋白中，SCⅠN表达上调4倍，其在线粒体中的表达上调显著。通过沉默SCIN基因，可以减弱肿瘤细胞的增殖，显著降低线粒体介导的细胞凋亡水平，抑制肿瘤细胞的增殖。

有文献报道，在前列腺肿瘤细胞中抑制SCⅠN的表达，可以通过调控细胞周期相关蛋白，如p21 WAF1/CⅠP1蛋白、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白2A（CDKN2A、p16ⅠNK4a）和细胞周期蛋白A2，使细胞周期G0/G1期阻滞[39]。这些结果表明，SCⅠN蛋白在前列腺肿瘤细胞增殖中起着重要的作用，而慢病毒介导的SCⅠN蛋白表达抑制，可能是前列腺癌的潜在的治疗方法[39]。

肿瘤细胞可以通过改变细胞骨架抵抗细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）的攻击。肌动蛋白相关蛋白的各项研究表明，肌动蛋白细胞骨架的特定结构成分变化，可以促进肿瘤的发生。在各种细胞过程中细胞骨架起着关键的作用，如调节细胞凋亡，自然杀伤（natural killer，NK）细胞介导的裂解和T细胞活化；然而，靶细胞形态变化对CTL介导细胞毒性的影响，鲜为人知[40]。SCⅠN过表达导致肌动蛋白聚合形式和含量变化，细胞骨架发生重塑、变异，细胞形态发生改变，就像一个分子开关一样控制肿瘤细胞对CTL的靶向敏感性。靶细胞对CTL杀伤的易感性形成，需要在靶细胞中通过聚合肌动蛋白形成有效的裂解突触完成。这种靶向作用不仅可以恢复细胞形态和肌动蛋白含量，还可以恢复部分变异耐药株对CTL细胞诱导杀伤作用的易感性；但是，由于敏感和耐药的肿瘤变种之间的差异，基因表达不限于涉及参与改变形态的基因，并且沉默SCIN可以在恢复细胞对CTL裂解作用的易感性方面起到部分作用[41]，其具体机制尚不明确，需要进一步研究，有望成为肿瘤治疗的新方向。

3 展望

SCⅠN被认为在多种癌症中起着重要的作用，但其具体机制有待进一步研究，许多问题尚未解决：首先，已有研究证明，SCⅠN通过调控肌动蛋白细胞骨架、EMT和丝状伪足，促进肿瘤的发生和发展，但其具体机制尚未完全明确，这三者之间是否存在协同作用，还需进一步研究；其次，SCⅠN属于凝胶蛋白家族，而家族中其他分子在癌症中的作用尚不明确，SCⅠN与其他家族成员的关系有待进一步研究。深入研究SCⅠN在恶性肿瘤中的作用机制，对恶性肿瘤的治疗和预后有着重要的意义。SCIN有望成为癌症治疗的新的靶向基因。

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