动脉介入化疗联合经尿道膀胱肿瘤切除术和膀胱灌注化疗治疗肌层浸润性膀胱癌的临床研究

袁志浩，孙桂芳，王利辉，乔保平

(1. 郑州大学第一附属医院急诊医学部，河南 郑州 450052；2.郑州大学第一附属医院神经内科，河南 郑州 450052；3.郑州大学第一附属医院泌尿外科，河南 郑州 450052)

膀胱癌包括非肌层浸润性膀胱癌和肌层浸润性膀胱癌，其中非肌层浸润性膀胱癌约占75%，肌层浸润性膀胱癌约占25%[1-2]。肌层浸润性膀胱癌的特点是进展快，预后较差，目前标准治疗方式是根治性膀胱切除术，但该类肿瘤患者多为高龄患者，部分合并严重的心脏疾病、肺部疾病或脑血管病，身体状况不能耐受该手术，且根治性膀胱切除术创伤较重，术后需要尿路改道，影响了术后患者的生活质量，部分患者心理上不能接受，也限制了该手术的应用。

近年来，国内外学者在寻找用于浸润性膀胱癌的保留膀胱功能的综合治疗方法上取得了进展，经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of the bladder tumor，TURBT)或膀胱部分切除术和放疗、化疗等综合治疗方法的应用提高了膀胱癌的缓解率及患者生存率。但哪种方法最有优势，目前仍没有定论。其中动脉介入化疗通过导管将化疗药物经髂内动脉直接输送至靶器官，提高了肿瘤组织局部的血药浓度，对肿瘤的杀伤作用增强，而化疗药物对其他器官组织的影响相对较小，与全身静脉化疗相比具有不良反应轻的优势[3]。本研究收集了郑州大学第一附属医院2011年1月至2015年12月收治的31例行经髂内动脉介入化疗联合TURBT和膀胱灌注化疗治疗的肌层浸润性膀胱癌患者，进行随访观察，总结分析该方法的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料入组31例术后病理证实为肌层浸润膀胱移行上皮细胞癌患者，临床表现均为无痛性全程血尿，其中男23例，女8例；年龄37～85岁，中位年龄57岁，确诊时年龄>80岁3例，70～80岁5例，其中合并冠心病患者4例，有脑卒中病史者2例，合并慢性肺部疾病者4例；根据WHO 2002年关于膀胱癌的临床分期标准，T2N0M0期11例，T3N0M0期20例。所有31例患者均行经髂内动脉介入化疗联合TURBT和膀胱灌注化疗治疗，术前先行经髂内动脉介入化疗(吉西他滨和顺铂)，然后行TURBT，术后行膀胱灌注化疗。

1.2 治疗方法

1.2.1 术前髂内动脉介入化疗 局麻后行右股动脉Seldinger法穿刺置管，置管入双侧髂内动脉，在肿瘤对侧骼内动脉给予1/3量化疗药物，再在患侧超选择性骼内动脉插管到膀胱动脉给予2/3量化疗药物后，该侧膀胱动脉远端采用明胶海绵颗粒作非永久性栓塞，共注入吉西他滨1 000 mg·m-2、顺铂30 mg·m-2。化疗后3 d内每天常规给予3 000 mL液体输注水化，监测患者血常规及肝、肾功能。化疗每次间隔4周，连续2～4次。下周期化疗前均行膀胱镜、泌尿系统彩超及腹盆腔CT检查，评估上次的化疗效果。2～4周期化疗后2～3周，采用保留膀胱的TURBT切除肿瘤。

1.2.2 TURBT 患者取截石位，麻醉成功后行TURBT。采用等离子电切切除肿瘤，深至膀胱肌层，部分患者深至膀胱全层，并汽化切除肿瘤周围2 cm范围内的膀胱黏膜，取切除范围内黏膜送检。少部分患者采用经尿道钬激光切除膀胱肿瘤，切除深度同样深达肌层或全层，并取黏膜活检送检。

1.2.3 膀胱灌注化疗 TURBT术后常规24 h内膀胱灌注化疗，手术切除深度达全层者术后1周开始膀胱灌注，将吡柔比星30 mg溶于40 mL质量分数5%葡萄糖注射液后进行膀胱灌注化疗，30 min后排尿。以后每周灌注化疗1次，连续化疗8周后改为每月灌注化疗1次，共持续1 a。化疗前嘱患者减少饮水，避免药液稀释及很快排尿将药物排出体外，化疗结束增加饮水，促进排尿，减少药物不良反应。

1.2.4 复查和临床监测 TURBT术后1个月，行膀胱镜检查并活检，做腹盆部CT及尿脱落细胞学检查进行评估。如膀胱镜检查和活检提示无肿瘤残余，尿脱落细胞学检查阴性，且腹盆部CT提示无淋巴结及远处转移，治疗有效，则继续密切随访观察；未达到上述标准者，认为肿瘤未完全控制，建议行根治性全膀胱切除术及尿路改道，对于身体状况无法耐受或拒绝根治性全膀胱切除术的患者，予以二次TURBT或放疗、化疗等治疗。

2 结果

2.1 随访结果及临床疗效全组31例患者均获得随访，随访时间27(18～61)个月。无复发和转移且存活者19例(61.3%)。9例(29.0%)患者复发，其中3例行膀胱根治性切除术并尿流改道重建(其中1例远处转移者行全身化疗，最终死于肿瘤进展，另2例仍存活)；6例患者未行膀胱根治性切除术，其中4例行全身化疗及局部放疗，2例二次行动脉介入化疗联合TURBT，生存时间7～23个月，目前均已死亡。3例(9.7%)高龄(>80岁)患者中，2例死于心脏病，1例死于肺部感染。31例患者的2 a生存率67.7%。

2.2 不良反应全组不良反应相对较少，大多为轻度恶心、呕吐，给予对症处理1～2 d后症状均缓解。3例(9.7%)患者出现白细胞减少、血小板减少等骨髓抑制表现，给予相应治疗后恢复正常。1例患者出现肝功能损害，经保肝治疗后好转。

3 讨论

目前治疗肌层浸润性膀胱癌的标准方法是根治性膀胱切除术，但该手术术后尿路改道，影响了生活质量，因此部分患者拒绝根治性膀胱切除术，还有一部分老年患者身体状况不宜进行该手术。目前，保留膀胱的手术，术后肿瘤复发率较高，TURBT术后33%～76%存在肿瘤残余[4-5]。文献[6]报道患者术后1 a内的复发率为15%～61%，5 a内的复发率约为31%～78%，这可能与手术后仍有肿瘤组织残留和肿瘤浸润肌层的程度有关。因此，需要严格把握适应证，且不能单靠TURBT治疗，还应联合其他治疗方法，如动脉介入化疗、全身静脉化疗和膀胱灌注化疗等[7]。动脉介入化疗可以有效局部控制肿瘤，膀胱灌注化疗可在一定程度上预防浅表性膀胱癌的复发和肿瘤种植转移[8]。Gospodarowicz[9]推荐肌层浸润性膀胱癌适宜保留膀胱的要求：肿瘤分期T2～3期、无远处转移、肿瘤直径<5 cm、肿瘤距膀胱顶部较远、无原位癌病变等。目前关于动脉介入化疗的研究主要集中在TURBT术后的动脉介入化疗，术前进行动脉介入化疗的报道较少。本研究中对于单发的不伴有淋巴结转移和远处转移且不愿或身体状况不能耐受根治性膀胱切除术的T2～3期肌层浸润性膀胱肿瘤患者采用经髂内动脉介入化疗联合TURBT和膀胱灌注化疗的综合治疗。

膀胱癌的转移途径主要是淋巴结转移，多从附近的盆腔淋巴结开始转移。骼内动脉是膀胱癌的主要供血动脉，经髂内动脉介入化疗可以使化疗药物主要作用于盆腔局部和盆腔内淋巴结，对膀胱黏膜下肌层及膀胱周围组织、盆腔和周围淋巴结、血管内可能残留的肿瘤细胞杀伤作用增强，肿瘤转移、潜在微转移及残存病灶，从而降低了肿瘤复发率，降低转移风险。因药物不经过血液循环至全身组织器官，对全身不良反应较少，药物集中在肿瘤供血动脉，其疗效相当于全身静脉化疗的2～4倍[10]。动脉介入化疗后可见膀胱肿瘤的供血动脉出现水肿、狭窄甚至闭塞，肿瘤血供减少，生长受限，减少了术中出血[11]。我们观察到，对动脉介入化疗敏感的患者，TURBT术中可见肿瘤缩小变软，表面苍白，成破棉絮状，血供明显减少，术中出血也相对减少，增加了手术的安全性，也増加了经尿道膀胱肿瘤切除的概率，提高了膀胱保留率。既往研究[12]发现动脉介入化疗治疗肌层浸润性膀胱癌较全身化疗药物的不良反应明显减少，对肿瘤局部杀灭作用较强，其联合手术或再联合膀胱灌注化疗能进一步提高治疗效果。文献[13-15]报道动脉介入化疗肿瘤局部控制率约76%～93%，保留膀胱率83.9%～89.7%，5 a生存率约61.3%～76.3%，与全身静脉化疗的保留膀胱治疗率相仿。既往研究[16]表明，综合治疗较单纯方案治疗肌层浸润性膀胱癌的局部控制率及生存率较高。20%～30%肿瘤已经控制的肌层浸润性膀胱癌患者，可以再次出现浅表性复发，而膀胱灌注化疗可以在一定程度上预防浅表性膀胱癌的局部复发[8,17]。本研究入组患者2 a生存率为67.7%，与文献报道接近。本研究证明，采用经髂内动脉介入化疗联合TURBT和膀胱灌注化疗的综合治疗对T2～3期不伴淋巴结转移和远处转移的肌层浸润性膀胱癌治疗有效，避免了尿路改道，患者生活质量相对较好，不良反应较轻、患者耐受较好，没有明显增加患者其他系统疾病和死亡风险，患者的生存率较高，是除了根治性膀胱切除术外一种新的、可行的治疗方法。

综上所述，我们认为经髂内动脉介入化疗联合TURBT和膀胱灌注化疗对肌层浸润性膀胱癌安全有效，在保留膀胱的前提下提高了远期生存率，与经静脉全身化疗方案相比，不良反应较轻。对于单发的不伴有淋巴结转移和远处转移且不愿或身体状况不能耐受根治性膀胱切除术的T2～3期肌层浸润性膀胱肿瘤患者，经髂内动脉介入化疗联合TURBT和膀胱灌注化疗不失为行之有效的治疗方式之一。但本研究病例较少，需要增加临床病例，延长随访时间，继续摸索、总结该治疗方法的适应证和具体实施方法，提高肌层浸润性膀胱癌患者的长期生存率。