中国科学家在核酶领域获重大突破

上海交通大学医学院附属第九人民医院精准医学研究院雷鸣团队揭示了真核生物中tRNA前体5’端的加工成熟机制。

tRNA作为体内重要的一类RNA分子，它首先是以前体的形式被转录出来，具有未成熟的5’和3’末端，其中5’端的成熟需要在进化上十分保守的RNA-蛋白质复合物RNase P来催化完成。RNase P存在于地球上的所有物种中，是生命活动所必需的，是由RNA介导并负责tRNA前体催化反应的核酶。真核生物的RNase P是由一条长链非编码RNA分子（~300nt）和近十个蛋白质亚基组成的分子机器。但目前人们对于真核生物中RNase P的组装形式以及其底物识别和催化机制还了解甚少。

为此，雷鸣团队成功解析了酵母内源RNase P 全酶及其与底物pre-tRNA的复合物结构，这个结构揭示了真核生物中RNase P各亚基在空间上原子分辨率的组织形式，各蛋白质亚基紧密交织在一起来稳定住RNA催化亚基的构象。同时研究人员发现RNase P以一种“双锚定（double anchor）”的机制来识别tRNA前体。tRNA的5’端被特异的锚定在催化中心以促使其完成切割反应。

“底物tRNA的联合诱导了该酶催化中心一个关键残基的巨大的构象变化。”雷鸣表示，联合分子动力学模拟，他们提出了RNase P 催化反应的双镁离子模型，深入阐释了这一类古老核酶的催化分子机制。

核酶领域专家认为，这一里程碑式的研究工作首次完整的提出了真核生物RNase P催化底物tRNA前体切割成熟的分子机制，为核酶及RNA结构生物学领域的重大突破。目前抗生素耐药性已成为威胁人类健康的一大隐患， RNase P与核糖体作为唯一两类天然存在于所有物种中保守的核酶，是抗生素类药物重要的靶点。因此, RNase P作为新型抗生素的潜在靶点，对这一类古老核酶的结构研究将为后续的新型抗生素设计提供重要的分子基础。