急性再生性障碍性贫血治疗的策略

王国江 朱英男

（辽宁铁煤集团总医院血液科，辽宁 铁岭 112700）

再生障碍性贫血（AA）至今仍是一类可危及生命的重症，主要表现为骨髓造血功能低下、全血细胞减少和贫血、出血、感染、免疫抑制治疗有效等一组综合征；尤其是重型再生障碍性贫血，起病急，进展块，病情重，绝大多数患者因重症感染（败血症）、颅内出血等危及患者生命，病死率极高；现简述其常规诊断及治疗方法如下，仅供参考及探讨。

1 诊断标准[1]

1.1 急性再生障碍性贫血（亦称重型再生障碍性贫血I型）的诊断标准如下：

1.1.1 临床表现：发病急，贫血呈进行性加剧，严重出血和感染。

1.1.2 血象：除血红蛋白下降较快外，血象须具备下列三项中两项：①网织红细胞＜1%，绝对值＜15×109/L。②白细胞明显减少，中性粒细胞绝对值＜0.5×109/L。③血小板＜20×109/L。

1.1.3 骨髓象：骨髓增生广泛重度减低，三系造血细胞明显减少，非造血细胞增多；淋巴细胞比例增高，骨髓小粒空虚，骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增多；骨髓活检：造血细胞细胞减少，脂肪组织增加。

1.2 慢性再生障碍性贫血偏重型（重型再生障碍性贫血Ⅱ型）：慢性再生障碍性贫血的患者，病程中如病情恶化，临床、血象及骨髓象与急性再障相似，则称重型再生障碍性贫血Ⅱ型。

2 治疗方案

2.1 一般治疗：预防感染，注意口腔、皮肤、外阴卫生；避免诱发因素，如化学毒物、电离辐射、病毒感染等；加强保护性隔离，防止交叉感染；紫外线空气照射；严重贫血时，输注红细胞悬液；有严重出血时输血小板悬液，防止外伤及剧烈运动。

2.2 药物治疗

2.2.1 抗胸腺细胞球蛋白（ATG）/抗淋巴细胞球蛋白（ALG）的治疗：1997年来，国外开始使用ATG/ALG 治疗SAA，由于其优越的疗效和较小的不良反应，现已成为 SAA治疗的首选药物，也是一些不适合作造血干细胞移植治疗的急性再障患者的主要治疗措施。其作用机制：淋巴细胞的杀伤作用，免疫刺激作用，ATG/ALG尚能直接刺激造血干/祖细胞生长。常用剂量：ATG治疗的剂量为15～20 mg/（kg·d），ALG治疗的剂量为5～10 mg/（kg·d），用药前需要做过敏试验，静脉滴注不宜过快；用药过程中用糖皮质激素防治过敏反应及血清病；不良反应有过敏反应、血清病样反应、感染、出血加重、少数情况下发生肝肾功能损伤，部分患者可能在数年后发生晚期并发症，如PNH、MDS、AML等，国外报道发生率为 10%。

2.2.2 环孢菌素A（CsA）的治疗：环孢菌素A对急性再生障碍性贫血有可定的疗效，国内外将CsA作为一线药物用于SAA的治疗，其作用机制：抑制T淋巴细胞生成白细胞介素2（IL-2）和γ干扰素等造血负调控因子以及阻止IL-2受体的表达从而发挥作用，从而促进造血干、祖细胞生长。用药方法：剂量以每日3～5 mg/kg为宜，一般不超过8 mg/kg，疗程不少于6个月，待外周血象恢复正常后才考虑减量或停药。小剂量长期维持对减少复发有利。主要不良反应为肾毒性，还有消化道反应、多毛、手颤、高但是红素血症、末梢感觉异常及血清肌酐升高等，一般不需治疗。

2.2.3 雄性激素（Adr）的治疗：其作用机制为雄性激素在体内还原为5a和5β双氢睾酮，前者能促进肾上腺产生促红细胞生成素（EPO），从而导致造血细胞增殖，恢复造血功能，为治疗慢性再生障碍性贫血首选药物。临床上常用的有丙酸睾丸酮、康力龙、达那唑、安雄、长效睾丸酮等。常用的剂量如下，司坦唑（康力龙）2～4 mg，每天3次，1～2年；达那唑0.4～0.8/d，6月以上。丙酸睾丸酮50～100 mg/d，肌内注射，6月以上；安雄40～80 mg，每天3次；单用雄性激素治疗SAA效果不佳，雄性激素+ ATG/ALG+CsA及造血生长因子联用，可以增强作用。不良反应主要是肝损害（以康力龙为多见）、女性男性化（以丙酸睾丸酮多见），还有皮肤痤疮、体毛增多、色素沉着、水肿等，这些不良反应均为可逆性，随药物减量或停用可减轻和消失。

2.2.4 大剂量环磷酰胺（HD-CTX）：为免疫抑制剂，主要抑制骨髓淋巴细胞增殖，从而恢复造血；常用剂量：45 mg/（kg·d），连续4 d静脉输注；其有效率达60%以上；主要不良反应为出血性膀胱炎。用药期间需要隔离，骨髓抑制白细胞减少，预防感染并发症，血小板减少，要输注血小板悬液防止出血并发症。

2.2.5 大剂量甲泼尼龙（HD-MP）：也是一种强效免疫抑制剂，常用剂量 1000 mg/d，连续静脉滴注3天，以后每隔3天剂量减半量直至60 mg/d，30天后根据病情决定维持量；不良反应主要为感染、出血、骨质疏松、消化道出血等。

2.2.6 Allo-BMT（异基因骨髓移植）治疗：Allo-BMT 是最早用于SAA的方法，考虑到Allo-BMT是一种风险较高和费用昂贵的治疗方法，因而近来许多对SAA的患者是否采用Allo-BMT提出质疑。目前认为，对年龄小于40岁，有适合供者的患者可选用BMT；但将来对SAA 选择Allo-BMT治疗条件会更加严格。预处理方案的选择：对移植前没有输过血可单选环磷酰胺（CY），移植前输过血的患者一般采用环磷酰胺+全身照射（TBI）。近年来，多在CY的基础上加用毒性小的CsA和（或）ATG。移植排斥、移植物抗宿主病（CVHD）、间质性肺炎是Allo-BMT最常见的并发症。

2.2.7 大剂量静脉输注免疫球蛋白：（HD-IVIG）的治疗：HD-IVIG治疗SAA的疗效不及ATG/ALG和CsA，因此不宜作为首选药物治疗，由于价格昂贵，也不易作为CAA的首选药物治疗。

2.2.8 造血细胞生长因子：临床上主要有粒-单系集落刺激因子（GMCSF）、粒系集落刺激因子（G-CSF）、促红细胞生成素（EPO）、白细胞介素（IL）及TPO等药物，目前已应用治疗急性再生障碍性贫血，不仅降低了感染致死的病数，同时亦有助于造血功能恢复；常见不良反应有骨痛、发热、皮疹、肌肉酸痛等。

2.2.9 其他治疗方法：还有中医中药、切牌、改善骨髓微环境等方法均可适用于AA的治疗，总体来说，疗效不肯定。

综上所述，目前我们治疗急性再生障碍性贫血的患者，联合治疗疗效优于单一用药，故都是主张联合用药，不仅可以增加药物的协同作用，减少用药的剂量，减轻患者的经济负担，而且减少药物的不良反应，从而增加疗效；因此，急性再生障碍性贫血的主要治疗措施包括异基因骨髓移植、强化免疫抑制治疗及造血细胞生长因子等；常见的联合方法有：ALG/ATG+环孢素A+造血细胞生长因子，雄性激素+ATG/ALG+CsA，ALG/ATG+环孢素A+雄性激素+造血生长因子等，都取得较好的疗效。