经颅直流电刺激在脊髓损伤后神经病理性疼痛中的应用进展

向武，向晗，汪俊宇，王文春，张安仁

1.成都中医药大学养生康复学院，四川成都市610075；2.西部战区总医院康复医学科，四川成都市610083；3.中南大学湘雅二医院消化内科，湖南长沙市410011

脊髓损伤(spinal cord injury,SCⅠ)是由于外伤、炎症和肿瘤等各种因素引发脊髓结构和功能的损害，造成SCⅠ患者损伤平面以下运动、感觉、括约肌和自主神经功能障碍[1]。疼痛是SCⅠ患者最常见的临床并发症之一，尤其是神经病理性疼痛(neuropathic pain,NP)，其主要表现为自发性疼痛、痛觉过敏和痛觉超敏，严重影响SCⅠ患者的身心健康和生活质量。

研究表明，大约50%SCⅠ患者伴有NP[2]。目前，针对NP主要是进行药物治疗，如抗抑郁药、抗癫痫药、局部麻醉药和阿片类药物等[3-4]。然而，药物治疗常存在疗效欠佳、副作用大和价格高昂等问题，即使它们有利于减轻疼痛的严重程度，也可能导致治疗终止。因此，寻找可替代药物、低成本的NP治疗方法成为该领域的研究重点。

近年来，非侵入性脑刺激(non-invasive brain stimulation,NⅠBS)技术开始用于NP的治疗，有研究报道2种主要的非侵入性无痛脑部刺激技术，即经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)和经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)。与TMS相比，tDCS具有创伤小、不良反应少、易控制、便于携带和价格较低等优势，将来更有利于NP患者在家中进行治疗。

tDCS通过在头皮释放微弱的电流调节神经细胞跨膜电位，导致去极化或超极化，从而改变大脑皮质的兴奋性[5-6]。本文主要以tDCS对脊髓损伤后神经病理性疼痛(SCⅠ-NP)的作用机制、临床应用及其安全性与局限性进行综述，以期为tDCS治疗SCⅠ-NP提供依据。

1 tDCS治疗SCI-NP的作用机制

SCⅠ-NP的发病机制主要是损伤及其相关区域的结构与功能发生改变，主要有以下机制假说：中枢神经兴奋性增高、中枢神经系统免疫反应、胶质细胞的激活和不同感觉通路之间信息传导失衡等[7]。这些病理变化相互影响，共同促进NP的形成。

tDCS作用于大脑皮层和皮层下结构，对疼痛过程产生多方面的影响，从而发挥镇痛作用。

1.1 改变中枢神经兴奋性

目前，tDCS改变中枢神经兴奋性的机制尚未完全明确。普遍认为，tDCS阈下调节神经元静息膜电位可诱导N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptors,NMDARs)发生极性依赖性修饰，影响突触可塑性[8]，从而产生神经重塑，增加或减少刺激期间的皮层兴奋性：阳极tDCS增加大脑皮层的兴奋性，阴极tDCS抑制大脑皮层的兴奋性[9]。

研究证实，NP时，脊髓背角神经元中含有NR2B亚基的NMDA受体(NR2B-containing NMDA receptors,NR2BNMDARs)的表达增加，而含有NR2A亚基的NMDA受体(NR2A-containing NMDA receptors,NR2A-NMDARs)和含有NR1亚基的NMDA受体(NR1-containing NMDA receptors,NR1-NMDARs)的表达下降，抑制NR2B-NMDARs的表达可产生镇痛作用[10]。

李冰冰[11]研究发现，tDCS通过下调NR2B-NMDARs抑制脊髓的中枢敏化，进而改善大鼠的热痛反应。

1.2 调节中枢神经免疫系统

SCⅠ后，受损神经末梢释放大量三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)，并与小胶质细胞上嘌呤受体结合，从而激活小胶质细胞，发挥巨噬细胞的功能，表达为主要组织相容性复合物(major histocompatibility complex,MHC)。MHC呈递抗原至T淋巴细胞，同时促进炎性细胞因子如白细胞介素(interleukin,ⅠL)-1、ⅠL-6和肿瘤坏死因子α (tumor necrosis factor α,TNF-α)等物质的释放，从而导致NP。

Cioato等[12]研究tDCS对NP大鼠中枢神经系统结构中的伤害性反应及ⅠL-1β、ⅠL-10和TNF-α水平的影响，结果表明，tDCS后ⅠL-1β和TNF-α水平降低，ⅠL-10水平升高，说明tDCS可能通过节免疫调系统缓解NP。

1.3 抑制胶质细胞活化

近年来大量实验证明，在痛觉的产生与维持过程中，胶质细胞发挥着重要的作用。

神经系统损伤时，小胶质细胞被激活，活化的小胶质细胞通过分泌促炎因子激活星形胶质细胞，其中星形胶质细胞和小胶质细胞特异性标记蛋白分别为胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)和离子钙接头蛋白抗原(ionized calcium binding adaptor molecule-1,Ⅰba-1)。此时，被激活的胶质细胞表达为多种神经递质及其相应的受体，如乙酰胆碱、谷氨酸、5-羟色胺、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)、激素和嘌呤等，并促进致炎性细胞因子等物质的释放，从而导致NP。

最近的研究表明，神经系统中小胶质细胞和星形胶质细胞分别在NP起始和维持阶段发挥作用。研究发现，NP时大鼠脊髓中Ⅰba-1和GFAP蛋白表达增高，即小胶质细胞和星形胶质细胞被激活。tDCS治疗后可明显下调脊髓水平的Ⅰba-1和GFAP蛋白，且疼痛程度减轻[11]。

1.4 产生连接效应

tDCS的作用不仅局限于电极片下的皮层，还对远端相关联的大脑区域产生影响。Takano等[13]研究发现，tDCS作用于额叶皮层后，额叶皮层及其相关的大脑区域被激活，如伏隔核接受大量来自于额叶皮层的纤维投射。tDCS刺激初级运动皮层(primary motor cortex,M1区)，可能通过下行的投射纤维间接影响疼痛相关区域的神经网络来调控痛知觉，如背外侧前额叶皮层、前扣带回皮层、丘脑核团、岛叶和脊髓，即tDCS通过这种产生连接效应的调控机制来发挥镇痛效应[14-16]。

2 tDCS在SCI-NP中的应用

2.1 tDCS刺激参数对SCⅠ-NP的影响

tDCS的刺激参数会对NP患者的疗效产生影响，如电流的强度[17]、持续时间[18-19]、电极角度和电极片面积等。

刺激强度和持续时间增加可以加强在既定应用中的功效[20]，但是这并不是绝对的。实际上，增加tDCS的强度可能改变兴奋性变化的方向。例如，将强度从1 mA加倍到2 mA可以将M1区的阴极tDCS产生的抑制转换为兴奋[21]。同时，随着强度的增加，感应电场扩散并进入大脑深部，能够改变所募集的神经网络性质，从而产生生物学效应和临床疗效[19]。此外，电极片的面积、形状或放置位置的变化也非常重要，会对进入大脑电流的“扩散”产生强烈影响[22-26]。

因此，tDCS的临床效应可能因以上因素不同而有很大差异[27-32]。

2.2 tDCS在SCⅠ-NP中的临床应用

目前，大多数关于tDCS发挥镇痛作用的临床研究多应用1～2 mA阳极电流兴奋M1区，阴极置于对侧眶上区域或肩上，每天治疗20 min，连续刺激5 d。研究还证实，重复的tDCS刺激镇痛作用更好，且持续效应更长[33]。

Fregni等[34]将17例创伤性SCⅠ-NP患者随机分为真实或假tDCS组，真实tDCS组在20 min内接受2 mA的恒定电流，假刺激组参与者接受10 s的刺激，连续5 d。结果表明，真实tDCS刺激后疼痛显著改善，但疼痛减轻并未在3周的随访中维持。假刺激后却没有疼痛改善。

Ngernyam等[35]将20例SCⅠ-NP患者随机分为真实或假tDCS治疗组，真实tDCS组在20 min内接受2 mA的恒定电流，假刺激组参与者接受30 s的刺激，每周5 d，连续4周。结果表明，相对于假刺激组，真实tDCS受试者峰值θ-α频率(peak theta-alpha frequency,PTAF)增加更多，且疼痛强度降低与刺激部位PTAF增加之间存在显著关联。

Yoon等[36]将16例创伤性SCⅠ-NP患者随机分为真实或假tDCS组，通过18F-氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描技术研究tDCS对SCⅠ-NP缓解的潜在机制。真实tDCS组在20 min内接受2 mA的恒定电流刺激，假刺激组参与者接受10 s刺激，每天2次，每周5 d，连续2周。结果表明，与假tDCS组相比，真实tDCS组患者疼痛程度减轻，tDCS阳极刺激运动皮层可调节疼痛的情绪和认知成分，并使对疼痛和疼痛相关信息的过度关注正常化。

tDCS结合其他干预方法治疗NP较单一tDCS治疗更有效，但目前研究报道不多。Soler等[37]将参与者随机分为4组：tDCS组、tDCS结合视错觉组、仅视错觉组和假tDCS组。为了检查客观数据，排除视觉组的数据，以便仅检查来自真实tDCS和假刺激组的数据。tDCS参与者在20 min接受2 mA恒定电流刺激，假刺激组接受30 s刺激，每周5 d，连续2周。结果表明，tDCS结合视错觉比任何单一干预措施都显著降低NP强度。治疗后12周，与其他组相比，联合治疗组疼痛改善程度仍较明显。

并不是所有的研究均报道tDCS对NP有显著的疗效。Wrigley等[38]将10例SCⅠ-NP患者随机分为真实或假tDCS组。真实tDCS组在20 min内接受2 mA恒定电流刺激，假刺激组接受10 s刺激，每周5 d，连续4周，评估tDCS对SCⅠ-NP的短期、中期和长期疗效。结果表明，重复tDCS治疗后疼痛并未得到明显缓解，考虑可能是tDCS对SCⅠ-NP没有一致的镇痛作用或者tDCS仅在减轻SCⅠ疼痛患者的特定亚型方面有效。

tDCS治疗SCⅠ-NP的研究报道总体上较少，治疗参数研究不多，且样本量不大，证据性较弱。一项关于tDCS对SCⅠ-NP患者强度影响的Meta分析表明，tDCS在减少SCⅠ-NP方面具有中等作用；但是，随访时效果不明显[39]。

3 tDCS的安全性及局限性

tDCS阈下调节引起皮层静息膜电位的变化，不引起动作电位的产生，但也应该考虑治疗的安全性。其安全性主要与电流密度相关。

应用tDCS治疗NP不良反应较少，常见的有电极位置瘙痒感、刺痛感、头痛和恶心等，但仅在刺激刚开始出现，刺激结束后消失。Nitsche等[40]在安全模式下使用tDCS，通过MRⅠ观察刺激30 min和1 h后颅内的变化，未发现脑组织受损、血脑屏障破坏或脑结构发生改变等。

安全问题是临床的重中之重，为以防万一，我们提倡医疗机构的tDCS治疗应严格按照设备制造商的安全措施规范操作，同时需要有经验的治疗师进行治疗。

4 小结与展望

tDCS治疗SCⅠ-NP的研究较少。虽有少量研究证实该技术治疗SCⅠ-NP的有效性，但也有不足之处。①tDCS治疗SCⅠ-NP的作用机制尚未完全明确，需要进一步加强基础实验进行探究。②治疗参数尚无统一标准，针对不同程度SCⅠ-NP治疗参数设置是否一样、介入时机如何选择、重复刺激次数如何确定等仍需进一步探索。③可信度存疑，大多是十余例的小样本研究，缺乏高质量研究，存在结果多样性以及研究的可信度不高等问题。

总体来说，tDCS是一种SCⅠ-NP有前途的治疗方法，相对于TMS，具有价格低、安全和易携带等特点，在应用推广上更具有竞争力。但还需要大量研究证明tDCS治疗SCⅠ-NP的有效性，并探索可能的治疗机制和有效的治疗参数。

tDCS作为一种安全的新型康复治疗技术，相信随着相关机制研究的探索和技术的进步，必将造福更多患者。