从脉络学说角度探讨通络治疗脉络-血管系统病规律❋

常成成，魏 聪

(1. 河北以岭医药研究院， 国家中医药管理局重点研究室，石家庄 050035； 2. 河北以岭医院，石家庄 050035； 3. 络病研究与创新中药国家重点实验室，石家庄 050035；4. 国家中医药管理局中医络病学重点学科，石家庄 050035)

脉络学说认为，脉络系统是人体营卫气血津液交会生化、濡养脏腑四肢百骸的载体。脉络学说在以“脉”为独立脏腑组织器官奇恒之腑的研究基础上，结合《灵枢·脉度》“经脉为里，支而横者为络，络之别者为孙”等论述，将中医之“脉”的物质研究实体与西医血管系统中的大、中、小血管直至微血管相结合，提出脉络与血管系统具有解剖结构的同一性，并在此基础上提出以现代血管系统为主体研究对象，融合了中医气血相关理论的“脉络-血管系统病”概念[1-2]。广义的脉络-血管系统病变被认为是临床多种疾病的发病基础，研究对象涵盖现代医学心脑血管病、周围血管病变等多种严重危害人类健康的重大疾病[1-3]。

1 脉络-血管系统病之共性病变机制

脉络学说认为，脉络不仅是输送濡养五脏六腑精微物质及血液的通道，同时具有作为独立脏腑奇恒之腑的特异生理功能、物质代谢特点及病理改变[1]。五脏六腑各有所主，各司其职，功能各异，因此不同脏腑组织之脉络具有各自的特异性，表现在不同脏腑的脉络在发生损伤时往往体现出不同的疾病特点。结合现代医学而言，若损于心络则常见于冠心病心肌梗死后无再流等诸类疾病；损于脑络则引发脑卒中缺血性脑病等；而糖尿病并发症则涉及多个脏器组织的脉络损伤，如糖尿病肾病、糖尿病足等。脉络学说认为，虽然脉络的脏腑归属特异性造成了不同脏腑的脉络病变，但从脉作为独立的脏腑而言，不同脏腑的脉络病变在发病规律及病理特点上当具有一定的相似性。

在目前的脉络学说研究当中，以脉络瘀阻瘀塞造成的脏腑组织失于濡养为首要特征的“脉络-血管系统病”是其重要的研究内容之一，该类疾病与现代医学研究中以微血管结构和功能损伤造成的组织微环境缺血为特征的多种系统疾病有相通之处。脉络学说基于脉络-血管系统的相关性，将脉络逐级细分至末端的孙络与血管末端之微血管在解剖形态和生理功能上进行结合研究，提出实现对病变区域的“孙络-微血管”保护，可能是该类疾病治疗的共性干预途径[2-4]。脉络学说认为，孙络是络脉末端维持人体营养代谢的最小功能单位，主持营卫相互贯通，交会生化，具有结构上的网络性、分布的弥散性、气血流动的双向性和缓行性等特点，经脉中的气血通过孙络充盈灌注脏腑四肢百骸，发挥渗灌气血、濡润营养、物质代谢的功能，对维持人体气血津液转化、信息调控等发挥着重要作用[5]。脉络学说认为，孙络的一些常见病理表现与现代微血管病变有密切相似之处，如孙络瘀阻与微血管血流缓慢瘀滞、血液细胞聚集、白微栓形成，孙络绌急与微血管的高紧张状态、血管痉挛，孙络疏失与微血管萎缩退变、血流缓慢或停止，孙络滋生与病理性微血管数量增多等[6]。需要指出的是，虽然脉络学说强调孙络与微血管之间的相关性，但认为二者具有完全的等同性。孙络属于中医概念具有气血的相关性，目前只是将孙络的一部分研究领域集中于微血管，以微血管的生理病理变化作为孙络物质研究基础的一部分。现代研究证实，在心、脑、糖、肾等多个系统疾病中均存在共性的微血管病理改变[7-8]。因此，从脉络学说“孙络-微血管”角度出发或许能够寻找到该类疾病新的治疗措施，而目前却没有专一的微血管保护药物对这一共性病理改变实施有效干预。目前，以著名络病学医家吴以岭院士为首的国家973项目“基于心脑血管病变的脉络理论与实验研究”，证实了通心络胶囊能够通过多种途径保护微血管的主要结构——微血管内皮细胞，进而实现对微血管的保护，最终实现对心、脑、糖、肾等多个系统缺血难治性疾病的有效治疗。该方以益气活血、搜风解痉、祛瘀通络为组方原则，方含人参、水蛭、全蝎、赤芍、蝉蜕、土鳖虫、蜈蚣、檀香、降香、乳香(制)、酸枣仁(炒)、冰片等。

2 通心络“孙络-微血管”保护在心、脑、糖疾病中的应用

2.1 心肌梗死无再流与“孙络-微血管”保护

脉络学说认为，络脉瘀(阻)塞是心肌梗死后无再流发生的重要病机。脉络营卫交会生化失常，气血津液代谢紊乱，津凝为痰，血滞为瘀，痰瘀互阻壅滞脉络，脉络不通心脏无以气血温煦濡养，发为胸痹、心痛、真心痛等病症。通心络在该病的治疗中取得了显著的临床效果。随机双盲、安慰剂对照的多中心临床试验证明，通络药物通心络能够显著缩小ST段抬高心肌梗死紧急PCI术后心肌无复流及梗死面积[9]，证实其临床的有效性。在体实验显示，在猪心肌梗死/再灌注模型研究中发现，通心络胶囊通过环磷酸腺苷/蛋白激酶A(cAMP/PKA)通路增强内皮型一氧化氮合酶(eNOS)活性及NO的生物利用度，保护再流与无再流区微血管屏障功能，降低血管渗透性，抑制炎症、凋亡和组织细胞水肿等，减轻心肌缺血/再灌注损伤[10]。体外实验显示，通心络可通过激活ERK激酶/细胞外调节蛋白激酶(MEK/ERK)通路，促进缺氧-复氧时内皮细胞自噬，减少内皮细胞凋亡[11]；通过抑制环氧化酶-2(COX-2)，诱导性一氧化氮合酶(iNOS)，缺氧诱导因子-2α/血管内皮生长因子(HIF-2α/VEGF)表达降低，缺氧诱导的内皮细胞炎症氧化损伤[12]；通过PI3K/Akt/ HIF途径诱导eNOS表达，改善内皮细胞功能[13]，并通过保护细胞间紧密连接，维持细胞屏障功能的完整性[14]。大量研究证实，通心络通过显著的内皮保护作用进而实现对 “孙络-微血管”的保护，是该药在心肌梗死无再流治疗中发挥作用的重要机制。

2.2 脑梗死与“孙络-微血管”保护

脉络学说认为，脑梗死发生的病因病机为脑之脉络瘀塞，脉络瘀塞则脑中瘀毒物质蓄积，损伤脑之脉络形体，脉络末端气血供给、津血互换、营养代谢障碍，引起脑之气络失养、脑神失用。这与西医学关于脑梗死是由于缺血因素导致急骤发作的局灶半球脑功能障碍的认识是一致的。脉络学说认为，脑梗死的治疗关键在于疏通脑之脉络，并提出“缺血区微血管保护-脑梗死治疗新靶点”[15]，而通心络显著的内皮保护作用可能为该病的治疗提供借鉴。基础研究证实，通心络可显著增加缺血侧脑组织微血管密度，促进脑缺血后微血管新生，增加缺血脑组织的血流灌注量[16]，改善缺血后脑皮质微血管超微结构，从多途径改善对大脑中动脉闭塞(MCAO)模型大鼠脑缺血微血管的损伤[17]。在脑缺血-再灌损伤模型大鼠中，通心络能减轻神经功能缺损，减少脑水肿，缩小脑梗死面积，改善线粒体呼吸链功能，抑制脑组织超氧化物歧化酶(SOD)含量的降低及丙二醛(MDA)含量的升高[18]。最近的研究显示，通心络通过调节内皮功能和抑制白细胞与内皮细胞之间的相互作用来减轻脑微循环障碍，进而改善脑部缺血性损伤，而这一作用与调节前列环素(PGI2)、血栓素A2(TXA2)、降低内皮素-1(ET-1)表达以及抑制ICAM-1和P-选择素表达有关[19]。上述实验结果为通心络胶囊在临床脑部缺血性疾病的使用奠定了基础。

2.3 糖尿病并发症与“孙络-微血管”保护

现代医学认为，糖尿病肾病、糖尿病足发生时肾脏或者周围微血管损伤同样是不容忽视的重要病理改变。因此，从“孙络-微血管”保护角度对该类疾病的进行干预应是临床可行的治疗策略。目前的研究证实，通心络胶囊在糖尿病肾病及糖尿病足的治疗中，其明显的微血管保护作用对改善相关症状具有明显的治疗效果。

2.3.1 糖尿病肾病与“孙络-微血管”保护 脉络学说认为，糖尿病肾病临床上呈现出进行性发展、易滞易瘀、迁延难愈的特点，与病邪伤及脉络导致的易滞易瘀、易入难出、易积成形的发病特点相一致。糖尿病肾病病因包括糖代谢紊乱、血流动力学异常、脂代谢紊乱、氧化应激、大量细胞因子激活(转化生长因子、血管内皮生长因子、肿瘤坏死因子等)及遗传因素等，上述多种因素导致以微血管为主体的肾小球发生损伤、硬化、间质纤维化、高滤过、高灌注状态，是导致肾脏功能减退的重要原因，也是该类疾病的重要特征[20]。因此脉络学说认为，实现对肾络-微血管的保护，进而改善肾小球功能是该疾病治疗的可行治疗策略。同样通心络胶囊显著的微血管保护作用在该疾病的治疗中同样得到重要体现。研究显示，通心络胶囊可能通过改善miR-21诱导的上皮细胞向间质细胞转分化以改善肾脏功能和结构[21]；抑制肾组织eNOS蛋白表达，减少肾组织NO的含量，通过抑制血管内皮生长因子及其受体Flt1的过度表达，从而改善早期糖尿病肾病大鼠的高滤过状态，抑制尿蛋白的排出[22-23]；通过下调肾组织中AngⅡ的表达，抑制异常活化的肾素-血管紧张素系统(RAS)，从而延缓糖尿病肾病的发生发展[24]。在糖尿病肾病后期，通心络胶囊可有效提高肾组织局部NO水平和 ET-1含量，改善糖尿病肾病中后期肾小球低滤过，进而保护肾脏，改善肾功能[25]。

2.3.2 糖尿病足与“孙络-微血管”保护 脉络学说认为，痰瘀互结、脉络闭阻亦是糖尿病足的发病关键。现代研究显示，该病的发展过程中伴随着明显的微血管病理损伤特征，如高血糖、高纤维蛋白原血症等导致足部微血管发生血液黏性增高，血流变慢，血管收缩，血液流变学异常，大量微小血栓形成，红细胞变形能力降低，加剧微循环障碍，局部组织缺氧，加重糖尿病足发展[26]。而在糖尿病足的常规治疗基础上使用通心络胶囊能够显著降低血黏度、改善感觉、运动传导速度[27]。在糖尿病足大鼠模型中，通心络胶囊能改善血管内皮细胞的损伤和功能障碍，使eNOS表达增加，ET及iNOS表达减少[28]。 同时通心络可以通过调节PI3K/Akt信号通路,促进内皮细胞增殖、分化，促使糖尿病足大鼠的新生血管形成[29]。

3 总结

微血管病变是心肌梗死后无再流、脑梗死及糖尿病并发症时共同存在的病理特征，也是制约该类疾病治疗的重要瓶颈。脉络学说根据该类疾病的共性规律，结合中医整体观念将脉作为独立的脏腑组织进行深入研究，从“脉”之共性角度将上述多种现代疾病统归于一类疾病即脉络血管系统病，探讨其共性发病机制，提出孙络-微血管概念，将微血管功能包含于孙络范畴之内，寻找该类疾病的现代医学共性病理基础——微血管病变，进而提出通络保护孙络-微血管措施有效治疗该类疾病。研究证实，通心络胶囊作为通络保护孙络-微血管的代表性方剂，能够通过不同的途径保护内皮细胞，进而保护微血管是其在上述疾病治疗中均能够发挥疗效的关键。脉络学说针对多种疾病采取共性的“孙络-微血管”干预策略，颇类于中医异病同治之概念，对多种难治性疾病的临床诊治具有重要参考价值，同时也为以中医为主体的中西结合研究提供一定的思路。