胶质瘤基因预测的多模态磁共振成像及影像组学研究进展

韩 亮，李晓欣，董俊伊，苗延巍

(大连医科大学附属第一医院 放射科，辽宁 大连 116011)

根据2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类，胶质瘤的分类不仅取决于镜下病理特征，还取决于其基因型，分子类型已成为主要因素，并是影响患者生存最重要的预后因素之一。研究[1]发现，染色体1p/19q联合缺失、异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase， IDH)基因突变、6-甲基鸟嘌呤甲基转移酶(O-6-methylguanine-DNA methyltransferase， MGMT)基因启动子甲基化、TP53突变、ATRX表达缺失[ATRX(-)]及H3 K27M突变等基因表型及分子特征，对胶质瘤的预后及治疗有重要影响。

术前进行基因预测对胶质瘤患者个体化治疗的选择具有十分重要的意义，但目前只能通过手术或活检获取组织样本进行基因检测，但为一种有创检查。MRI是无创诊断胶质瘤的方法，并有助于预后及疗效的评估。目前，多模态MRI技术可获得形态学、血流灌注、代谢等多方面信息。近年来，影像组学[2]分析成为研究的热点。本文对多模态MRI及影像组学对胶质瘤基因预测的研究进展进行综述。

1 胶质瘤基因表型及分子特征

1.1 IDH1突变 IDH1突变在肿瘤中的作用机制复杂，目前主要有IDH1的低氧诱导因子(hypoxia inducible factor, HIF)信号通路学说和IDH1-2-羟基戊二酸(2-Hydroxyglutaric acid， 2-HG)致癌机制。研究[3]表明多数弥漫性低级别胶质瘤(low grade glioma， LGG)与IDH1突变相关，IDH1突变型LGG患者通常预后较好。相比之下，IDH1野生型LGG倾向于快速获得多种复杂的遗传改变，并在其病程早期转化为胶质母细胞瘤。

1.2 1p/19q联合缺失 研究[4]证实，第1号染色体短臂(1p)和第19号染色体长臂(19q)的联合缺失常见于少突胶质瘤，1p/19q联合缺失的肿瘤患者对放疗和化疗具有较高的敏感性，且患者预后相对较好。Lin等[5]报道存在1p/19q缺失的胶质瘤患者病情进展相对较慢，预后较好。

1.3 ATRX缺失 ATRX基因作为α地中海贫血/智力低下综合征的相关基因，在胶质瘤中同样存在突变。在星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤的鉴别中以及明确胶质瘤分化方向中，ATRX基因具有重要意义。研究[6]表明，ATRX是低级别胶质瘤的有效生物标志物，与脑胶质瘤复发有关。最近，有研究[7]发现ATRX缺失状态与11C-蛋氨酸摄取和低级别胶质瘤伴IDH突变患者的不良预后相关。

1.4 MGMT基因启动子甲基化 近年来，MGMT基因启动子甲基化是胶质瘤分子标志物的研究热点，检测MGMT启动子甲基化对诊断及鉴别诊断脑胶质瘤具有重要作用，且胶质瘤烷化剂化疗敏感性有较高预测价值[8]。约45%胶质母细胞瘤存在MGMT基因启动子甲基化，后者是抑制MGMT蛋白表达的关键机制，可抑制DNA修复，增加替莫唑胺化疗敏感性[9]。Yuan等[10]研究表明，与低级别胶质瘤相对比，高级别胶质瘤中MGMT阳性率明显降低。有研究[11]也发现低级别胶质瘤的IDH1基因突变与MGMT基因启动子甲基化具有相关性。

1.5 TP53突变 TP53基因有野生型和突变型。野生型TP53可抑制癌细胞的生存，当细胞DNA损伤时，其可抑制异常细胞分裂或诱导细胞凋亡。突变型TP53可加强细胞分裂和增殖，导致细胞恶变。TP53突变发生在胶质瘤形成早期，阳性率达47.5%[12]，且与肿瘤的恶变进程有关。

1.6 H3 K27M突变 组蛋白H3有多种变体，且每个变体具有不同功能。其中，变体H3.3的编码基因H3F3A易发生H3 K27M突变。研究[13]发现，H3 K27M突变可导致氨基酸变异，常发生于儿童和青年人，常见部位是脊髓、丘脑、脑干等中线结构，且呈弥漫性生长，恶性程度较高。

2 胶质瘤基因预测的多模态MRI研究

多模态MRI技术主要包括：扩散成像[包括DWI、扩散张量成像(diffusion tensor imaging， DTI)、扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging， DKI)及体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion， IVIM)]、1H-MRS、灌注成像[包括动态磁敏感对比-灌注加权成像(dynamicsusceptibility contrast-perfusion weighted imaging， DSC-PWI)、动态对比增强(dynamic contrast-enhanced-MRI， DCE-MRI)、ASL成像]、BOLD-fMRI)、磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging， SWI)、氨基质子转移成像(amide protontransfer， APT)等。

2.1 扩散成像 扩散成像是常用的MRI技术。Villanueva-Meyer等[14]利用定量DWI和灌注成像对IDH1野生型与突变型的Ⅱ级弥漫型胶质瘤进行评估，发现IDH1野生型Ⅱ级弥漫型胶质瘤有较低的ADC值，且与肿瘤的不良预后有相关性；多元回归分析显示，年龄>45岁的患者，最低ADC值、平均ADC值和最高ADC值与IDH1突变状态独立相关；ADC阈值为0.9×10-3mm2/s时，具有最高的敏感度(91%)和特异度(76%)。Han等[15]的研究表明，ADC值比相对脑血容量(relative cerebral blood volume， rCBV)值对MGMT甲基化状态的预测价值更高，且联合肿瘤位置与囊变特征可获得更高的AUC。ADC值有助于判定胶质瘤IDH1或MGMT甲基化状态，DWI可作为预测胶质瘤某些基因状态的一种方法，但仅依靠DWI进行基因分型稍显不足。Xing等[16]通过DWI和DSC-PWI联合常规MRI预测WHO Ⅱ级和Ⅲ级星形细胞瘤的IDH1突变状态，结果显示IDH1突变型Ⅱ级和Ⅲ级星形细胞瘤的最小ADC值和相对ADC值显著高于野生型(P<0.05)，最小ADC值的区域为肿瘤细胞密度最高的部位，提示IDH1野生型胶质瘤细胞密度较IDH1突变型大；DWI、DSC-PWI和常规MRI联合检测IDH1突变有较高的敏感度(92.3%)、特异度(91.3%)、阳性预测值(96.1%)和阴性预测值(83.6%)。表明多模态MRI技术可进一步提高胶质瘤IDH1基因突变的诊断率。

Tan等[17]研究表明DTI可作为预测WHO Ⅱ级和Ⅲ级星形细胞瘤IDH1基因状态的技术。Xiong等[18]探讨常规MRI和DTI参数与少突胶质瘤1p/19q缺失和IDH1突变的相关性，结果显示DTI参数FA值与ADC值在IDH1突变型和野生型的少突胶质瘤之间有统计学差异(P<0.05)，但在有或无1p/19q缺失中差异无统计学意义；DTI和常规MRI联合检测IDH1突变的敏感度、特异度、阳性和阴性预测值分别为92.2%、75.8%、93.8%和71.1%，而与1p/19q基因分型的相关性较差。武文杰等[19]通过DKI预测WHO Ⅱ级脑胶质瘤IDH基因状态，发现Ⅱ级胶质瘤瘤体相对平均扩散峰度(ratio mean kurtosis， rMK)、相对扩散各项异性分数(ratio fractional anisotropy， rFA)、相对平均扩散系数(ratio mean diffusivity， rMD)值有助于判断IDH基因状态，并且rMK和rMD的敏感度(77.8%、68.7%)及特异度(87.5%、66.7%)均较高。胶质瘤基因突变会引起肿瘤细胞密度、新生血管形成、细胞核多形型、细胞异型性等，使水分子运动呈非高斯分布，DTI、DKI可通过定量分析肿瘤细胞内外水分子的非高斯分布，反映肿瘤内部微观病理生理变化，进而预测胶质瘤的基因型。

Federau等[20]发现IVIM技术的最大灌注分数、最大rCBV和最小ADC对胶质瘤患者2年生存率的预测敏感度均为88.9%，特异度分别为83.3%、51.7%、75.0%；最大灌注分数、最大rCBV和最小ADC均可预测胶质瘤患者的生存率，且最大灌注分数和最小ADC值在预测生存率方面表现相似，均略优于最大rCBV。但对于胶质瘤相关基因的IVIM研究还需进一步探索。

2.21H-MRS Choi等[21]利用MRS技术检测2-HG，以确定MRS定量评估2-HG是否可作IDH1突变型胶质瘤的无创性生物标志物，结果显示1H-MRS测得的2-HG浓度可重复性好，可较稳定地反映病情程度。De la Fuente等[22]研究发现，2HG-MRS可与常规MRI相结合提供胶质瘤中2-HG的定量信息，并可作为影像标记物在胶质瘤治疗和随访期间无创监测IDH1突变肿瘤细胞。Emir等[23]研究发现，通过1H-MRS可定量检测2-HG和可能在肿瘤进展期间累积的相关代谢物，从而更好地监测治疗。尽管研究表明MRS可作为一种非侵袭性方法评估IDH突变的标志物2-HG，但1H-MRS操作复杂，耗时较长，2-HG检测受肿瘤体积等因素的影响，且对于不同级别胶质瘤IDH1基因诊断的阈值还无统一标准，不能作为临床常规使用方法，还需继续探讨。

2.3 MR灌注成像 Xing等[16]研究发现IDH1突变型WHO Ⅱ、Ⅲ级星形细胞瘤瘤体的rCBV值明显低于IDH1野生型，最大rCBV值则反映了肿瘤组织内血管生成情况，可能与IDH1突变引起2-HG的积累，导致HIF-1α活化和抑制血管源相关信号相关。Lin等[24]联合应用DSC-PWI、DWI、SWI技术鉴别Ⅱ级和Ⅲ级少突胶质细胞瘤的IDH1突变和1p/19q联合缺失的等级划分，比较高、低级别少突胶质细胞瘤的标准化最大脑血容量(normalized maxim cerebral blood volume， nCBV)值、标准化最大脑血流量值(normalized maximum cerebral blood flow， nCBF)和标准化ADC(normalized ADC， nADC)值、肿瘤内磁敏感信号(intratumoral susceptibility signals， ITSSS)，发现nADC、ITSSS、nCBV和nCBF组间差异明显(P<0.05)；nADC和nCBV诊断肿瘤分级敏感度(100%、92.31%)和特异度(77.78%、80.00%)较高；ITSS对高级别胶质瘤诊断的敏感度和特异度分别为60.00%和83.33%；SWI和DSC-PWI参数联合诊断胶质瘤级别的敏感度和特异度分别为100%和93.33%，表明联合DSC-PWI、DWI、SWI可将IDH1突变和1p/19q联合缺失的少突胶质细胞瘤按等级进行分层。但目前1p/19q联合缺失状态与灌注成像参数间的关系尚存争议，有研究[25]认为1p/19q未缺失型和联合缺失型肿瘤的DWI、PWI及MRS表现并无显著差异，但结合MRS，联合缺失状态可有效判断低级别少突胶质细胞瘤的间变性。

Brendle等[26]对照研究ASL和DSC-PWI在胶质瘤分级中的价值以及对IDH1突变和ATRX表达的诊断能力，发现由ASL获得的脑血流量值(cerebral blood flow， CBF)能较好地区分IDH1突变型和野生型星形细胞瘤，其诊断敏感度及特异度分别为75%和88%，提示ASL灌注对于IDH1基因突变有一定的价值。Gupta等[27]研究认为ASL获得的CBF图与表皮生长因子变体Ⅲ状态具有相关性，中位rCBF、最大肿瘤血流量和相对肿瘤血流量与表皮生长因子表达均呈显著正相关。

2.4 BOLD-fMRI Wu等[28]通过测量胶质瘤静息状态BOLD-fMRI参数，发现高级别比低级别胶质瘤具有更复杂的解剖形态和BOLD特征，静息态fMRI参数对胶质瘤分级有一定的价值。但利用BOLD-fMRI对胶质瘤基因预测的研究较少，还需进一步探索。

2.5 SWI Grabner等[29]利用7.0T MR SWI局部图像方差值(SWI-local image variance， SWI-LIV)分析胶质瘤图像中低信号微血管结构，发现高级别胶质瘤的SWI-LIV值高于低级别胶质瘤(P<0.000 1)；IDH突变型胶质瘤的SWI-LIV值低于IDH野生型(P<0.000 1)；明显强化的胶质瘤SWI-LIV值高于不明显强化者(P<0.000 1)，表明SWI-LIV定量分析弥漫性浸润性胶质瘤的低信号微血管结构对肿瘤的术前特征有一定的预测能力。

2.6 APT APT是基于化学交换饱和转移原理进行成像，可用于检测存在于多肽和蛋白质中的氨基。Shanshan等[30]利用APT对比分析IDH1野生型及IDH1突变型Ⅱ级胶质瘤，发现IDH1野生型比突变型具有更高的APT信号，APT信号可能是检出Ⅱ级IDH1突变状态的有价值的影像标志物。陈永露等[31]利用APT成像预测高级别胶质瘤IDH突变状态，发现IDH野生型的APT值明显高于IDH突变型，诊断IDH野生型的敏感度及特异度分别为93.8%、66.7%，APT成像对预测高级别胶质瘤IDH基因状态有一定价值。

3 影像组学

周晶等[32]发现基于MRI数据建立的诺模图，对高、低级别胶质瘤具有较好的分级诊断能力，其特异度及敏感度分别为81.8%、77.3%；验证集的特异度83.3%，敏感度77.3%。Zhang等[33]采用联合SVM模型和多模态MRI特征分析，对照IDH1突变和TP53突变基因，实现对LGG分子亚型分层诊断。Ren等[34]基于多模态放射组学方法，在T2 FLAIR图、ADC图、eADC图和CBF图联合提取28个特征以及T2 FLAIR图、ADC图和CBF图联合提取6个特征，建立IDH1突变和ATRX缺失的最优SVM预测模型；该模型预测低级别胶质瘤IDH1突变的准确率(94.74%)、敏感度(100%)、特异度(85.71%)、阳性预测值(92.31%)和阴性预测值(100%)均较高；预测IDH1突变的低级别胶质瘤中ATRX缺失的准确率(91.67%)、敏感度(94.74%)、特异度(88.24%)、阳性预测值(90.00%)、阴性预测值(93.75%)的诊断效能亦均较高。Shofty等[35]利用机器学习评估低级别胶质瘤的IDH1突变状态和1p/19q编码状态，结果显示使用集合袋装树分类器获得最佳分类能力(敏感度92%，特异度83%，准确率87%)。利用影像组学对胶质瘤进行分子诊断和治疗是未来发展的必然趋势，但现阶段尚处于起始阶段，还存在一定的局限性，如病例数少难以达到大数据要求，多为回顾性研究，对于胶质瘤有些基因型的研究缺乏，对多种基因的联合预测的研究较少，且不同的仪器获得的影像特征缺乏一致性。因此，影像组学研究需要进行更加广泛的多中心研究，建立统一标准。

综上所述，借助多模态MRI技术以及影像组学可获得精准反映组织和病变形态、血流、代谢和功能改变的影像学标记，为胶质瘤的定性诊断、分级诊断、基因预测等提供更多可能。