二叶式与三叶式主动脉瓣狭窄经导管主动脉瓣置换术后心肌损伤标志物及血流动力学指标比较

白英楠 张亚琦 李智行 邓 欣 潘文志 周达新 葛均波

2010年PARTNER研究［1］显示在不可接受手术的主动脉瓣重度狭窄患者中，相比于药物治疗，经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）可降低53%的死亡率。因此，TAVR所涉及的技术、瓣膜等近年来迅速发展。2017年欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲心胸外科协会（EACTS） 针对心脏瓣膜病的管理指南和2014年美国心脏协会（AHA）/美国心脏病学会（ACC）发布的对心脏瓣膜病患者的管理指南均将TAVR作为有外科换瓣手术禁忌、STS 评分、EuroSCOREⅡ 评分或 logistic EuroSCOREⅠ评分高危人群的主要介入治疗手段［2-3］。

二叶式主动脉瓣狭窄作为常见的先天畸形，在主动脉瓣狭窄患者中占有很大比例［4］。由于二叶式主动脉瓣狭窄解剖学结构的特殊性，如瓣膜不规则增厚、瓣叶不对称钙化等，更易发生主动脉增宽，从而导致TAVR术后易发生瓣周漏等并发症，造成死亡率较高，因而在很长时间内二叶式主动脉瓣狭窄被认为是TAVR的相对禁忌证。在西方国家进行的TAVR临床试验中，多将二叶式主动脉瓣狭窄列为排除标准［5-6］。在中国因主动脉瓣重度狭窄接受TAVR的二叶式主动脉瓣狭窄患者所占比率为40%～50%，远远高于西方国家的1.6%～9.3%［7］。因此，深入研究二叶式主动脉瓣狭窄TAVR术后恢复情况、并发症等在中国十分必要。中国已有单中心研究统计二叶式主动脉瓣狭窄TAVR术中、术后短期结局［8］，但仍缺少对于心功能恢复、心肌损伤等临床预后指标在二叶式和三叶式主动脉瓣狭窄患者TAVR术前、术后的比较。本研究旨在通过对TAVR术后患者的心肌损伤指标、心功能指标、解剖学指标和临床并发症等进行研究，提供中国人群TAVR相关数据，为拓宽TAVR适应证提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

连续纳入2010年10月至2017年10月在复旦大学附属中山医院有常规外科换瓣手术禁忌、STS评分、EuroSCOREⅡ评分或 logistic EuroSCOREⅠ评分高危而行TAVR的主动脉瓣重度狭窄患者共92例。本研究符合赫尔辛基宣言中的原则。本研究已通过本院伦理委员会批准。

1.2 分组

主动脉瓣重度狭窄诊断标准：符合2017年ESC/EACTS 针对心脏瓣膜病的管理指南［2］和2014年AHA/ ACC发布的对心脏瓣膜病患者的管理指南［3］诊断标准，即主动脉瓣最大血流速度＞4.0 m/s，平均跨瓣压差≥40 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa），一般情况下主动脉瓣瓣口面积≤1.0 cm2。根据术前超声心动图和多排CT图像结果，将92例患者分为三叶式主动脉瓣组（49例，53.3%）和二叶式主动脉瓣组（43例，46.7%）。

1.3 术后观察和随访

测量患者术前、术后24 h、术后48 h、出院时血清肌酸激酶同工酶（CK-MB）、心肌肌钙蛋白T（cTnT）、N末端B型脑钠肽前体（NT-proBNP）水平。于术前、术后1周内、术后1年行超声心动图检查，测定左心室射血分数（left ventricular ejection fractions，LVEF）、主动脉瓣平均跨瓣压差及瓣口面积等，超声心动图检查由专人负责。统计患者术后住院时间以及住冠心病重症监护室（CCU）时间。

1.4 统计学分析

所有数据采用统计学软件IBM SPSS Statistics 25.0进行处理。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验或秩和检验；计数资料采用例（百分比）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床资料情况比较（表1）

两组患者CK-MB术前、术后24 h、术后48 h、出院，cTnT术前、术后24 h、术后48 h，NT-proBNP术后24 h、术后48 h，LVEF术前、术后1年，主动脉瓣跨瓣压差术前、术后、术后1年，瓣口面积术后、术后1年，住院时间，住CCU时间比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。二叶式主动脉瓣组患者出院cTnT［（0.225±0.209）μg/L比（0.129±0.097）μg/L，P=0.010］、术前NT-proBNP［（5356±6235）μg/L比（2687±3043）μg/L，P=0.015］、出院NT-proBNP［（3172±4310）pg/ml比（1593±1313）pg/ml，P=0.034］显著大于三叶式主动脉瓣组；而术后LVEF［（56.43±12.67）%比（61.21±7.39）%，P=0.047］、术前瓣口面积［（0.62±0.15）cm2比（0.72±0.19）cm2，P=0.006］显著小于三叶式主动脉瓣组，差异均有统计学意义。

2.2 两组患者组内相关指标情况分析

两组患者CK-MB水平在术后24 h显著均高于术前，差异均有统计学意义（二叶式主动脉瓣组P＜0.001，三叶式主动脉瓣组P=0.006）；术后48 h显著下降，但与术前相比差异仍有统计学意义（二叶式主动脉瓣组P=0.014；三叶式主动脉瓣组P=0.009）；出院时CK-MB基本恢复术前水平，差异均无统计学意义（二叶式主动脉瓣组P=0.991；三叶式主动脉瓣组P=0.080）。两组患者cTnT水平在术后24 h、48 h显著高于术前，差异均有统计学意义（二叶式主动脉瓣组均P＜0.001，三叶式主动脉瓣组均P＜0.001）；出院时仍未完全恢复至基线水平（二叶式主动脉瓣组P＜0.001，三叶式主动脉瓣组P＜0.05，图1）。

表1 两组患者临床资料比较

二叶式主动脉瓣组患者NT-proBNP水平在术前、术后24 h、术后48 h、出院时呈趋势下降（与术前相比，分别为P24h=0.228、P48h=0.045、P出院=0.007）；而三叶式主动脉瓣组患者NT-proBNP水平仅在出院时与术前相比下降，差异有统计学意义（与术前相比，分别为P24h=0.567、P48h=0.840、P出院=0.002，图2）。

两组患者主动脉瓣跨瓣压差在术后显著下降，术后1年随访时压差保持（与术前相比，二叶式主动脉瓣组均P＜0.001；三叶式主动脉瓣组均P＜0.001）；而瓣口面积在术后显著升高，术后1年随访时瓣口面积保持（与术前相比，二叶式主动脉瓣组均P＜0.001，三叶式主动脉瓣组均P＜0.001，图3）。

图1 两组患者CK-MB及cTnT趋势变化 A.CK-MB；B.cTnT a，与本组术前相比，P＜0.05；b，该时间点组间比较，P＜0.05

图2 两组患者NT-proBNP的趋势变化 a，与本组术前比较，P＜0.05；b，该时间点组间比较，P＜0.05

图3 两组患者组内主动脉瓣跨瓣压差、瓣口面积趋势变化 A．主动脉瓣跨瓣压差；B．瓣口面积 a，与本组术前相比，P＜0.05；b，该时间点组间比较，P＜0.05

表2 两组患者并发症发生情况比较［例（%）］

2.3 两组患者并发症情况比较

两组患者术中、出院前及术后1年并发症综合比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表2）。三叶式主动脉瓣组患者术中发生并发症9例（18.4%），其中包括瓣周漏2例、心包积液2例、胸外按压1例、房室传导阻滞2例、冠状动脉闭塞1例、心源性休克1例。出院前发生并发症27例（55.1%），其中包括发热或感染11例、心律失常（包括房室传导阻滞、心房扑动、心房颤动、阵发性室上性心动过速、室性心动过速）11例、出血（包括消化道、尿道、呼吸道等）8例、过敏性皮疹2例、急性肾损伤2例、心力衰竭1例、心脏压塞2例，部分患者合并2种甚至多种并发症。术后1年随访发生并发症5例（10.2%），其中包括瓣周漏1例、出血（包括消化道、尿道、呼吸道等）1例、低血压1例、脑血管事件1例、房室传导阻滞1例。二叶式主动脉瓣组患者术中发生并发症10例（23.3%），其中包括瓣膜脱落至升主动脉2例、心律失常（包括心房颤动、心室颤动）4例、心源性休克2例、瓣周漏1例、心包积液1例。出院前发生并发症26例（60.5%），其中包括瓣周漏2例、发热或感染9例、脑血管事件2例、过敏性皮疹2例、心力衰竭1例、心律失常（包括心房颤动、房室传导阻滞）6例、心包积液2例、出血（包括消化道、尿道、呼吸道等）6例、酸碱平衡紊乱2例、血栓形成1例，部分患者合并2种甚至多种并发症。术后1年随访发生并发症4例（9.3%），其中包括瓣周漏1例、心力衰竭1例、房室传导阻滞2例。

3 讨论

本研究为单中心临床数据，其中二叶式主动脉瓣狭窄患者在行TAVR的患者中占了近一半（46.7%），这与中国开展的首个TAVR试验中二叶式主动脉瓣狭窄患者所占比例相似（48.5%）［9］。因此，在中国二叶式主动脉瓣狭窄行TAVR的安全性、临床指标变化、结局、预后等应该与三叶式主动脉瓣狭窄患者同样引起临床医师的高度重视。既往研究显示，TAVR在二叶式主动脉瓣狭窄患者的瓣膜置入成功率、平均跨瓣压差、30 d死亡率、短期临床事件、血流动力学改变等比较，差异均无统计学意义［8，10-11］。但是对于TAVR术前、术后二叶式和三叶式主动脉瓣狭窄患者的心功能改善情况、心肌损伤恢复情况等鲜有报道。本研究对两组患者TAVR术前、术后心功能、心肌损伤等进行了随访及比较。两组患者CK-MB水平均在术后24 h显著高于术前，术后48 h显著下降，出院时CK-MB基本恢复至术前水平；cTnT水平在术后24 h、48 h显著高于术前，出院时仍未完全恢复至基线水平；二叶式主动脉瓣组患者NT-proBNP水平在术前、术后24 h、术后48 h、出院时均呈下降趋势，而三叶式主动脉瓣组患者NT-proBNP水平仅在出院时与术前相比降低。

既往研究多局限于比较经心尖和经导管主动脉瓣置换术情况下心肌损伤标志物的变化情况［12-13］。而在经导管入径中，对二叶式和三叶式主动脉瓣狭窄心肌损伤标志物是否有差异报道较少。本研究以cTnT为指标衡量心肌损伤，发现二叶式主动脉瓣狭窄患者在出院时的cTnT水平要高于三叶式主动脉瓣狭窄患者。究其原因，在二叶式主动脉瓣狭窄TAVR术中瓣膜的锚定难度高等可能会造成更多心肌损伤。

本研究还对TAVR手术前后患者心脏功能等预后指标也加以关注。既往研究显示，在三叶式主动脉瓣狭窄TAVR中，相应的术后心功能、血清NT-proBNP水平得到明显改善［14-15］。本研究在此基础上，进一步比较了二叶式主动脉瓣狭窄患者的NT-proBNP变化，发现二叶式主动脉瓣狭窄患者术前的心功能比三叶式主动脉瓣狭窄患者更差，TAVR术后心功能的改善更大。因此，本研究提示在二叶式主动脉瓣狭窄患者中有效地开展TAVR可以使这部分患者获益更加显著。

本研究进一步比较了二叶式和三叶式主动脉瓣狭窄患者的解剖学指标，包括主动脉瓣跨瓣压差、瓣口面积等，发现二叶式主动脉瓣狭窄TAVR术前的瓣口面积可能更小，这与其特殊的解剖结构十分有关，而术后两者差异无统计学意义，进一步从解剖学角度证明了TAVR对于二叶式主动脉瓣狭窄患者的改善更大。对于二叶式和三叶式主动脉瓣狭窄患者的TAVR术中、术后及术后1年内随访过程中的并发症，以及住院时间、住CCU时间等随访，未发现两组患者有明显差异。但鉴于本研究为单中心临床研究，有些临床结局指标如住院时间、住CCU时间可能有较大偏倚。另本研究还未完成对患者的长期随访，例如5年的瓣膜有效性等。

总之，在行TAVR的患者中，二叶式主动脉瓣狭窄患者的获益可能更大，尤其在手术前后心功能改善方面。在解剖改善、临床结局等方面，二叶式主动脉瓣狭窄较三叶式主动脉瓣狭窄也无明显劣势。并且本研究创新性地比较了二叶式主动脉瓣狭窄和三叶式主动脉瓣狭窄患者TAVR术后心肌损伤标志物的变化趋势，希望能对临床实践提供一定指导。