PEGASUS-TIMI 54研究对国人心肌梗死后双联抗血小板治疗的启示和意义

肖宇杨 吴 李红晓 张 乾 王文露 汪雁博 谷新顺 傅向华

作者单位：050000 河北石家庄，河北医科大学第二医院心血管内科

1 急性冠状动脉综合征流行病学资料及病理生理学基础

近年来，随着居民生活水平的提高及生活方式的变化，急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）已成为威胁全球人类健康的头号死亡杀手。尽管临床中再灌注治疗策略不断改进、二级药物预防不断优化、心脏康复理念逐渐深入人心，ACS仍然是最为常见的心血管急重症之一。特别是急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者致死率、致残率逐年升高，预后较差，如得不到及时、有效的诊断与治疗，极易引发严重的不良心脏事件。

据统计，目前美国每年有超过1600万例冠心病患者发病，新发AMI约16万例，约每34 s就会发生1例冠心病事件［1］，每42 s就有1例患者突发AMI［2］。预计1990年至2020年，发达国家男、女冠心病死亡率将分别增加48%和29%，而发展中国家该数字为137%和120%［2］。尽管随着救治理念、新兴药物及介入干预的推广，心血管疾病患者的预后得以改善，但在中国仍有1100余万例冠心病患者，死亡率达到221.58/10万；2002年至2015年AMI死亡率总体呈上升态势，且自2012年开始农村地区AMI患者死亡率明显升高，大幅超过城市平均水平；截止至2015年，中国农村地区AMI患者死亡率已达到70.09 /10万，城市地区为56.38/10 万［3］。

ACS主要的病理生理学基础在于不稳定的冠状动脉粥样硬化易损斑块破裂、溃疡或糜烂，纤维帽破裂，基质暴露，激活血小板、释放血管活性物质，血小板和内皮下的黏附因子黏附聚集，形成富含血小板的白血栓，血管管腔不完全闭塞，冠状动脉血流减少，即临床中的不稳定型心绞痛（unstable angina，UA）/非ST段抬高型心肌梗死（non ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）。当凝血系统被激活，纤维蛋白原转化成纤维蛋白网罗红细胞，形成红血栓，造成冠状动脉管腔急性完全闭塞、冠状动脉血供终止，所支配区域的心肌出现透壁性坏死，即临床表现为ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）。

然而，对于渡过ACS急性期的患者而言，临床症状的稳定并不代表缺血风险的降低及生存质量的改善。全球急性冠状动脉事件注册（global registry of acute coronary events，GRACE）研究显示，ACS患者发病1年后死亡率约为15%，5年累积死亡率高达20%［4-5］。瑞典国家登记注册研究显示，心肌梗死后第1年患者的复合终点发生率为18.3%；对于在第1年中未发生复合终点事件的患者而言，随后36个月中，复合终点的发生率可高达20%［6］。ACS患者粥样病变常为多支、多段存在，即使接受了积极的靶病变再灌注治疗，冠状动脉内血栓病理生理基础始终持续存在，若合并其他风险，如高龄、糖尿病或肾功能不全等高危因素，患者的预后可能更差。临床医师在积极院内救治的同时，还需延长随访时间、关注长期药物干预的重要性。作为唯一能够降低远期再发心肌梗死、支架内血栓形成等血栓事件发生风险的二级预防药物，抗血小板聚集药物在ACS患者长期治疗中发挥着重要作用，其应用与患者的不良事件、临床疗效密切相关。

2 心肌梗死后患者应用双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）时程

血小板激活是ACS 整体发病过程中的重要环节。早期、有效、合理应用抗栓药物能够显著改善心肌梗死患者预后、降低血栓事件发生风险，因此，抗血小板聚集药物治疗在心肌梗死患者综合管理中发挥基石性作用。目前，DAPT即阿司匹林联用一种P2Y12拮抗药是ACS和（或）经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）患者的标准治疗。已有一系列临床研究及荟萃分析针对心肌梗死患者DAPT时程进行探讨，但研究结果未达成共识（表1）。

虽然国内外指南将12个月作为ACS患者DAPT应用的推荐时长，仍有专家对其有效性和安全性提出质疑。其中，部分学者认为，相比裸金属支架（bare metal stent，BMS）和Ⅰ代药物洗脱支架（drug eluting stent，DES），新一代DES在涂层药物、支架平台及结构方面显著改善，有助于降低支架内血栓形成风险，且替格瑞洛等新型抗血小板药物抗栓力度较强，因此缩短患者DAPT的时程是合理的。多项随机对照试验结果验证了此推断［11-13］。近期一项荟萃分析证实，对于置入新一代DES的患者而言，将DAPT时程减至6个月以下，可以显著降低患者出血事件的发生风险，同时不增加患者死亡、再发心肌梗死及支架内血栓形成的风险［14］。

此外，如前文所论述，ACS患者即使进入稳定期，其缺血风险仍持续存在，延长DAPT的时程是否有效？相关大型研究也在不断开展，其中，PEGASUS-TIMI 54［15］和DAPT［16］等大规模研究结果作为证据支持延长DAPT疗程。DAPT研究纳入9961例PCI术后完成了标准DAPT 12个月，随机分为继续DAPT 18个月和单用阿司匹林抗血小板对照组。研究发现，延长DAPT 18个月与对照组比较明显降低患者支架内血栓形成（HR 0.29，95% CI 0.17～0.48，P＜0.001）、主要不良心脑血管事件（HR 0.71，95% CI 0.59～0.85，P＜0.001）和心肌梗死（HR 0.47，95% CI 0.37～0.61，P＜0.001）风险，但是出血风险明显增加（HR 1.61，95% CI 1.21～2.16，P=0.001）。同时，DAPT研究中意外发现，延长DAPT增加患者发生非心血管死亡风险（0.62%比0.28%，P=0.02）。这可能与该组患者入选前肿瘤发病率较高有关，但在post-hoc分析中，如果排除了这部分患者，两组死亡率差异无统计学意义［17］。在以上大型临床研究的基础上，PEGASUS-TIMI 54研究继续对延长DAPT时程的可行性进行了探讨，并针对心肌梗死后稳定性冠心病患者抗血小板药物的应用进行了分析。

表1 心肌梗死患者DAPT时程相关临床指南推荐

3 PEGASUS-TIMI 54研究回顾与深入解读

PEGASUS-TIMI 54研究结果首次公布于2015年美国心脏病学会（ACC）年会，该结果同步发表于《N Engl J Med》，一经发布便引起了广泛关注。此研究证实，延长使用90 mg或60 mg剂量的替格瑞洛治疗，可显著降低既往心肌梗死病史超过1年的稳定性冠心病患者心血管死亡、心肌梗死或卒中等不良事件发生风险。

作为一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的大型临床试验，PEGASUS-TIMI 54研究在31个国家、1161家中心共纳入21 162例患者，所有患者在纳入前1～3年患有自发性心肌梗死，并且具有以下一种高危因素：年龄≥65岁、糖尿病（需药物治疗）、既往2次心肌梗死、冠状动脉多支病变或慢性终末期肾功能不全（肌酐清除率＜60 ml/min）。将所有入组患者按1 ∶ 1 ∶ 1随机分为3组，在每日服用75～150 mg的阿司匹林基础上，分别给予替格瑞洛90 mg、每日2次为90 mg组，60 mg、每日2次为60 mg组或安慰剂（安慰剂组）治疗。研究主要终点包括心血管病死亡、心肌梗死或卒中的复合终点，次要终点包括心血管病死亡和全因死亡。原文中主要安全终点事件为心肌梗死溶栓治疗试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分级及主要出血，具体标准定义详见试验设计。所有入组对象在随访的第1年内每4个月随访1次，随后每半年随访1次。试验计划到第1360例患者达到主要终点或最后入组患者随访至少12个月时截止，平均随访33个月。

结果发现，两组替格瑞洛患者心血管病死亡、心肌梗死或卒中的主要终点发生率显著降低，90 mg组为7.85%，60 mg组为7.77%，而安慰剂组为9.04%（90 mg组比安慰剂组：HR 0.85，95% CI 0.75～0.96，P=0.008；60 mg 组比安慰剂组：HR 0.84，95% CI 0.74～0.95，P=0.004）。在主要出血发生率方面，90 mg组、60 mg组及安慰剂组分别为2.6%、2.3%和1.06%，替格瑞洛组明显升高（90 mg组比安慰剂组：HR 2.69，95% CI 1.96～3.7，P＜0.001；60 mg组比安慰剂组：HR 2.32，95% CI 1.68～3.21，P＜0.001）；非致死性颅内出血或致死性出血3组患者间差异无统计学意义。

作为新型抗血小板药物，替格瑞洛不受肝酶细胞色素P450（CYP450）2C19基因型的影响，能够直接、快速、可逆性的与P2Y12受体相结合，发挥强效的抗栓作用。近年来，随着PLATO［18］、ATLANTIC［19］相关大型研究结果的公布，替格瑞洛在临床中的证据支持逐渐完善、适应证逐渐拓宽，指南推荐级别不断提高，在AMI早期救治方面发挥了重要作用。PEGASUS-TIMI 54证实，在阿司匹林基础上，长期应用新型抗血小板聚集药物替格瑞洛可以显著降低陈旧性心肌梗死患者不良心血管事件的发生率。

随后2016年ACC会上，PEGASUS-TIMI 54亚组结果公布：（1）若患者合并外周动脉疾病（peripheral arterial disease，PAD），其心脏缺血事件的风险升高，延长DAPT时程可降低该类患者主要不良心血管事件的绝对风险和主要不良上肢事件的发生风险［20］；（2）对于合并糖尿病的患者，与安慰剂组相比，替格瑞洛剂量合并组患者的主要不良心血管事件（10.08%比11.6%，HR 0.84，P=0.0348）、脑血管死亡（3.92%比4.97%，HR 0.78，P=0.0495）、卒中（1.79%比2.46%，HR 0.69，P=0.0447）、冠心病死亡（2.18% 比3.35%，HR 0.66，P=0.011）的发生率显著降低［17］。（3）肾功能亚组分析结果显示，延长DAPT应用，各肾功能亚组缺血事件相对风险均有所降低（P＞0.05），慢性肾病患者的出血风险未增加。亚组研究结果再次成为替格瑞洛有效性的又一力证。

值得重视的是，PEGASUS-TIMI 54研究基于长期口服药物的试验设计，创新性地提出了替格瑞洛60 mg剂量的应用。虽然90 mg替格瑞洛已成为目前冠心病治疗的常规标准剂量，但对于体重较轻、体表面积较小的亚洲人群而言，并非所有患者均适宜接受该剂量的药物治疗。90 mg全量替格瑞洛呈现出更强的抗栓效应同时，必然增加患者出血风险。在临床实践中，高龄、女性、低体重、肾功能不全等出血风险较高的患者，应用全量药物易于发生出血事件，严重时可威胁患者生命。PEGASUS-TIMI 54研究证实两种剂量的替格瑞洛整体有效性相似，在保证有效抗栓效果的同时，60 mg组患者出血、呼吸困难、心动过缓等不良反应发生率较低，患者依从性好、停药比例低、安全性高，能够在保证获益的同时降低出血事件发生率，增加患者获益，适合长期维持治疗。

基于此研究，2015年9月，60 mg剂量替格瑞洛通过美国食品药品监督管理局批准，用于既往心肌梗死患者1年后的长期治疗。2016年，欧洲药品管理局人用医药产品委员会批准替格瑞洛60 mg上市。2017年6月，国家食品药品监督管理总局正式批准替格瑞洛适用于心肌梗死至少1年且伴有至少1种动脉粥样硬化血栓形成事件的高危因素患者及60 mg剂量上市。2017欧洲心脏病学会（ESC） STEMI指南中提出，对于合并高缺血风险且能耐受DAPT的患者而言，可考虑将阿司匹林联合60 mg 替格瑞洛治疗时程延长至1～3年，以增加AMI后患者的生存获益（Ⅱb，B）［10］。

PEGASUS-TIMI 54研究将ACS患者DAPT的应用延长至33个月。结果表明，其确实可以降低患者长期终点事件的发生。试验设计的用药时间与入组人群相关，一方面，研究入组患者具有至少一项缺血危险因素，即使临床症状表现为稳定状态，仍具有潜在的不稳定风险，易再次发生心血管事件，此类高危患者延长DAPT应用可能获益更大。另一方面，研究将高出血风险［合并出血疾病、近期消化道出血、既往卒中、需行口服抗凝药物（oral anticoagulation，OAC）］治疗的患者排除，保证用药安全。

值得重视的是，抗血小板药物治疗长久以来被认为是一把“双刃剑”，在降低缺血风险的同时，出血事件势必有所增加。抗栓治疗的关键在于如何平衡患者的出血与缺血、风险与获益及患者的依从性。结合TIMI、 全球急性冠状动脉事件注册风险评分（GRACE）［21］等缺血评分及CRUSADE出血风险评分［22］有助于初步判断患者病情，权衡患者风险、获益，制定符合患者实际情况的最优策略。近年来，用于预测DAPT时程的DAPT和PRECISE-DAPT评分［23］也逐渐应用于临床实践，更加有效地指导用药。

心肌梗死后患者抗血小板治疗的策略并非一成不变。药物种类、剂量、联合应用、应用时程都需在临床指南、循证证据的基础上，结合患者实际情况及时予以调整，制定出最为安全有效的用药方案。特别是近年来，相关血小板功能检测手段不断更新，配合相关实验室检查，有助于优化抗栓策略，及时调整药物，减少不良反应的发生，保证患者获益。此外，许多患者应用替格瑞洛后出现皮肤瘀点、瘀斑、牙龈出血等小出血事件，应警惕是否为致死性大出血事件的前兆，当出现严重事件时，立即予以抢救，根据病情重新制定抗栓策略；同时切勿小题大做，客观分析患者病情变化，适当调整剂量，不必完全停药，保证患者依从性，避免增加血栓事件的发生风险。对于胸闷、心动过缓等不良反应，除个别重症者外，应予以密切观察，对症处置及心理疏导后尽量避免患者停药。

对于需要长期维持DAPT的患者而言，自行停药的现象在临床中非常普遍。TIGRIS研究［24］对亚太/澳大利亚、欧洲、南北美地区内25个国家、9225例心肌梗死后1～3年、合并至少1种危险因素的患者进行观察，结果显示，每4例患者中就有1例未能接受近1年的DAPT。在随访时间相对较长的临床试验中，需重视患者的宣教、访视和沟通，保证患者按照方案用药，如发生不良事件时应予以及时处置。

综上，PEGASUS-TIMI 54研究完善了心肌梗死后稳定性冠心病患者DAPT相关证据资料，证实了延长DAPT时程的有效性和安全性，有助于进一步指导该类患者长期二级药物预防和治疗。对于既往心肌梗死患者来说，如同时存在多种心血管危险因素，且出血风险较低时，可考虑延长DAPT的治疗时限。在阿司匹林基础上，60 mg的替格瑞洛在保证抗栓治疗有效性的同时，相比90 mg全量替格瑞洛可降低患者出血及其他不良事件的发生风险，有助于维持心肌梗死后患者的长程应用，改善患者预后，符合国人个体化应用的需求。