临床研究豁免知情同意的情形分析与探讨*

刘锦钰，赵琼姝，袁 静，赵 博，梁 頔，聂 菁，郑 博，李志刚，邰 隽

(国家儿童医学中心/首都医科大学附属北京儿童医院科研处,北京 100045，liujinyu0701@sina.com)

2016年底发布的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》[1]第十八条明确规定了涉及人的生物医学研究应当遵循知情同意、保护隐私、特殊保护、控制风险等六项基本原则。但同时，该文件第三十九条还规定，经伦理委员会审查批准后的两种特殊情形，可以免除签署知情同意书，即知情同意豁免。在伦理审查实践中，需要由伦理委员会来判断某种临床研究是否符合知情同意豁免的情况。对于知情同意豁免的条件应当如何把握，如何平衡临床研究中有益性、公正性、可实现性与受试者的合法权益可能受到的侵害之间的关系，是伦理委员与研究者需要共同面对的难题。

本文从研究签署知情同意书的必要性出发，汇总整理国内外关于知情同意豁免的特殊规定、探索分析影响知情同意豁免的深层次因素和国际理论发展趋势，结合伦理审查实践中出现的相关问题，对临床研究中知情同意豁免的情况进行探讨，希望为临床研究伦理审查实践操作提供参考思路。

1 签署知情同意书的必要性

在涉及人的生物医学研究活动中，知情同意原则包括知情和同意两重含义。知情是指受试者首先要充分了解临床研究的内容、过程、风险及受益等。同意是指在知情的前提下，由受试者自主决定是否参加研究。

1946年“二战”结束后，《纽伦堡法典》作为纽伦堡国际军事法庭决议的一部分，规定了人体实验的十项基本准则，其中第一条就是受试者应当自愿参加研究[2]。随后，《世界医学协会赫尔辛基宣言》和国际医学科学组织委员会《关于涉及人类受试者生物医学研究的国际伦理准则》又对知情同意原则进行了更全面、具体的阐述。目前，知情同意原则已经成为世界公认的保护受试者权利的伦理原则。我国2016年实施的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》及相关指导原则也都要求研究者尊重受试者的知情权和选择权，同时还对知情同意书告知的信息、知情同意的过程也作出了详细的规定。

可见国内外临床研究监管者和实施者都一致认可：开展涉及人的生物医学研究，必须严格遵循知情同意原则。知情同意是保护受试者的重要方式，也是伦理委员会审查的重点。受试者可通过知情同意书全面了解研究干预措施和研究过程。知情同意书不仅是研究者与受试者交流信息的载体，也是研究者履行义务的文件证明[3]。

2 符合知情同意豁免的特殊情况

2.1 我国符合知情同意豁免的特殊情况

国家卫生健康委员会规定的知情同意豁免的情况，一是利用可识别身份信息的人体材料或者数据进行研究，已无法找到该受试者，且研究项目不涉及个人隐私和商业利益的；二是生物样本捐献者已经签署了知情同意书，同意所捐献样本及相关信息可用于所有医学研究的。经伦理委员会审查批准后，如开展的临床研究符合以上两种情形，可以不用获得受试者的知情同意。此外，《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》(2014)规定，如果开展体外诊断试剂临床试验，由于客观上的原因不可能获得受试者的知情同意，或者开展的临床试验对受试者几乎没有风险，可以经过伦理委员会审查和批准后，免于受试者的知情同意。《北京地区医疗卫生机构涉及人的生物医学研究伦理审查工作指南》(2018年)附录中，补充说明了回顾性研究一般符合最小风险的标准，可以免除知情同意；如果涉及个人自由、隐私和保密内容，应获得受试者或者法定监护人/法定代理人的知情同意。前瞻性研究入选合适的受试者，收集记录相关的临床数据，需要知情同意，如果不可能获得每个受试者的知情同意时，可以考虑由选出的社区或团体代表代替进行知情同意。社区或团体代表虽然可以表达社区批准的意见，但是社区中个人拒绝参加也是应该得到尊重的。

2.2 国际符合知情同意豁免的特殊情况

《世界医学协会赫尔辛基宣言》(2013年)规定，在受试者不具备知情同意能力且没有法定代理人的情况下，如果同时满足:①阻碍受试者表达知情同意的身体或精神状况因素，是本研究受试者必须具备的特点；②研究通过了伦理委员会审查；③研究方案中描述了受试者的情况和研究此类受试者的必要性；④研究不能被延误这四项条件，那么可以在没有获得知情同意的情况下先开展该项研究。研究开始之后，研究者应尽早从受试者或法定代理人那里获得知情同意。

《世界医学协会赫尔辛基宣言》(2013年)还规定，如果使用可识别身份的人体材料或数据开展研究，研究者无法获得或者难以获得受试者的知情同意，或者获取知情同意会影响研究的有效性。这种情况下，经过伦理委员会的审查和批准后，可以在没有获得知情同意的情况下开展该项研究。

美国卫生与人类服务部2015年公布的《人体受试者研究伦理保护管理法规的修订意见》(Notice of Proposed Rulemaking，NPRM)也规定，如果想要豁免知情同意，首先需获得伦理委员会的批准，同时应符合获取知情同意不现实或不可能的必要条件。

3 知情同意豁免定义、条件

综合国内外关于知情同意豁免的规定和学界讨论，认为通常所说的知情同意豁免是指：获得知情同意不现实或不可能的情况下，经伦理委员会慎重审查，认为研究不大于最小风险，受试者的隐私能够得到很好的保护，受试者的权益不会被侵袭，可以不向受试者告知研究信息，不用取得受试者的知情同意，直接开展临床研究。

因此，伦理委员会对于申请知情同意豁免的临床研究审查重点，即知情同意豁免的条件是同时符合：“获得知情同意不现实或不可能”“研究不大于最小风险”“受试者的隐私能够得到很好的保护”和“受试者的权益不会被侵害”。

此外，如果在研究过程中具备了获得知情同意的条件，研究者应当尽快获取受试者或某法定代理人知情同意，并告知受试者或其法定代理人可以随时退出研究，不会影响其正常的诊疗，也不会有任何惩罚。研究者应根据受试者的意愿删除相关数据和信息。

对于样本捐献者已经签署了知情同意书，同意所捐献样本及相关信息可用于所有医学研究的，“获得知情同意不现实或不可能”不是一个必要条件。

4 临床研究中采用知情同意豁免的情况分析与探讨

4.1 利用既往获得的样本及相关信息进行临床研究

随着各个科研机构生物样本库的不断建设和完善,生物样本的管理和使用受到了越来越广泛的关注。而生物样本库以共享资源为导向的目标，可能会导致生物搜集时不注重知情同意,去标识化的执行和监管不严格[4]。所以对于利用既往获得的样本及相关信息进行临床研究，应严格适用《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》(2016年)的规定，即生物样本捐献者已经签署了知情同意书，同意所捐献样本及相关信息可用于所有医学研究的，那么经伦理委员会审查确认后，使用该样本进行的医学研究可以免除签署知情同意书。利用既往获得的样本及相关信息进行临床研究，正确的顺序应该是生物样本捐献者先自愿捐献样本，研究者在开展研究过程中如需使用样本，再提出申请。

但是在实践中，有的研究者在开展医学研究之前，会先寻找符合研究目的和入组条件的生物样本，劝导生物样本的所有人签署统一的知情同意书，同意所捐献生物样本可用于所有医学研究。然后研究者再向伦理委员会申请使用该样本，并申请该项研究免除签署知情同意书。

这样做看似简化了临床研究签署知情同意书的流程，也符合现行伦理审查制度，但是违反了设定知情同意原则的初衷。研究者实际上对受试者隐瞒了本次临床研究的信息，也不用给生物样本捐献者提供补偿。所以伦理委员会面对这种情况需重点注意“研究者是否故意对受试者隐瞒了研究信息”“生物样本捐献者是否受到胁迫、操纵、诱惑”“生物样本捐献者的利益是否受到侵害”等因素。

4.2 利用临床检验剩余的样本进行临床研究

由于相关制度要求临床检验剩余的样本需要保存一定时限后，才能销毁或用于临床研究。此时研究者如果想利用临床检验剩余的样本进行临床研究，已经很难找到样本所有者来取得知情同意。因此对于门诊检验剩余的样本如符合知情同意豁免的条件，伦理委员会可以批准该研究进行。但是应当避免医生在常规诊疗时，出于临床研究的考虑，增加样本采集量。

同时，根据《人体受试者研究伦理保护管理法规的修订意见》(NPRM)规定，医疗或研究机构有计划保留/储存生物标本用于将来的研究，无论是否经过去身份标识处理，均需要获得同意。这种一般性的同意可以通过概括同意的方式获得[5]。所以，即便上述研究获得了伦理委员会批准，也应该在采集样本时采取广而告知的方式，提示临床检验剩余的样本可能会用于开展临床研究，并且研究结果可能不会告知受试者。如果有人明确表示不同意，应当尊重个人意愿，标记该样本不能用于临床研究。

4.3 回顾性研究利用病例资料进行分析

虽然《北京地区医疗卫生机构涉及人的生物医学研究伦理审查工作指南》(2018年)规定了回顾性研究可以免除知情同意的情况。但是病例资料通常是涉及个人自由、隐私和保密内容的，因此依据知情同意豁免的四个条件来认定回顾性研究是否可免除知情同意更具备可操作性。伦理审查时应重点关注回顾性研究的期间和需要分析的样本量。如果是对近期的少量病例进行分析，则不符合“获得知情同意不现实或不可能”。如果部分病例涉及对出生缺陷进行研究，需要对家系数据进行分析，伦理审查还应当关注受试者的隐私保护。

4.4 开展观察性研究申请知情同意豁免

开展大样本观察性研究，伦理委员会不仅要依据知情同意豁免的四个条件来认定观察性研究是否可免除知情同意，同时还要重点审查临床研究的目的和可操作性。如果被观察者是儿童，还要考虑是否只有以儿童作为受试者试验才能进行。此外，出于保护隐私的考虑，应对研究方案中计算的最小受试者数进行审查；合理设置对照组，均衡考虑临床研究的可行性和科学性。

5 知情同意豁免的国内外理论发展趋势

随着研究技术和工具的进步，从生物样本中可以获得大量个体化信息，参与者身份很难真正地被去识别化。为了避免没有知情同意过程导致的风险，有学者提出“事先知情同意预授权”[6]。《上海重大疾病临床生物样本库伦理管理指南》建议对新收集的样本可采用“一次总体同意”的模式，强调对受试者隐私、相关数据的保密[7]。NPRM中也提出了“泛化同意”方案，泛化同意是指参与者允许生物样本及相关数据用于当前特定的研究和未来经过伦理审查的项目，未来特定的研究项目不需要再次征求参与者的知情同意。

6 加强对临床研究中知情同意豁免审查的建议

一是加强对受试者隐私保护措施的审查。“受试者的隐私能够得到很好地保护”是知情同意豁免的必备条件。伦理委员应要求研究者制定严格的受试者隐私保护措施。签署对受试者身份信息保密的声明；在研究方案中增加受试者隐私保护的措施；研究中以匿名方式处理数据；研究结束后尽早销毁受试者个人可识别信息等。

二是加强对伦理委员的培训。开展临床研究的单位的伦理委员会所有委员应参加有关受试者保护的培训。了解临床研究审查要点，对弱势群体的伦理保护要求、知情同意豁免审查的条件等。

三是明确最小风险评估的标准。受试者风险受益评估是审查知情同意豁免的核心条件，目前我国对“最小风险”的评估也多以伦理委员的主观判定和经验性为主，缺少对受试者的“最小风险”评估标准。