银杏二萜内酯葡胺注射液治疗脑梗死的疗效及安全性的Meta分析

金飞虹，陈 婕，杨文超

(1.诸暨市中医医院药剂科，浙江 诸暨 311800；2.浙江大学医学院附属第二医院药学部，浙江 杭州 310003)

脑梗死又称缺血性脑卒中，是指各种原因所致的脑部血流供应障碍，导致脑组织缺血、缺氧性坏死，出现相应神经功能缺损。它是神经内科最常见的脑血管疾病之一，是世界第二大致死因素和第三大致残因素[1]。与发达国家相比，我国患者脑梗死的发病率和病死率居于世界前列，成为亟待解决的医学难题[2]。

银杏叶中的有效成分黄酮类、萜内酯类化合物，能够发挥独特的药理作用，具有明确的改善脑循环的功效。近年来，银杏叶提取物相关制剂在临床上已得到广泛应用，如银杏达莫注射液、舒血宁注射液、银杏叶提取物注射液(金纳多)等，均有良好的疗效。但由于上述制剂的提取工艺、辅料选择不同等原因，银杏叶制剂常出现相关的不良反应，限制其临床应用[3]。银杏二萜内酯葡胺注射液(diterpene ginkgolides meglumine injection, DGMI)属于第四代银杏制剂，主要含银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯K等，2012年开始应用于脑梗死(中风病中经络痰瘀阻络证)的临床治疗，目前已有一些临床试验验证其疗效及安全性，但尚未得出一致结论。本研究旨在应用Meta分析方法，对DGMI治疗急性脑梗死和脑梗恢复期的随机对照试验(randomized controlled trials, RCT)进行分析和评价，以综合评估该药治疗脑梗死的疗效及安全性，为临床决策提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略

为了综合评估DGMI治疗脑梗死的疗效和安全性，笔者综合检索了中文期刊网全文数据库(CNKI)、万方数据资源系统数据库、维普数据库、Cochrane library和PubMed数据库，并对初步入选的全文及相关文献进行筛选。中文检索词包括：银杏二萜内酯葡胺注射液、脑梗死、脑梗塞、脑卒中等；英文检索词包括:Ginkgo Terpene Lactones Meglumine Injection,Diterpene Ginkgolides Meglumine Injection,acute ischemic stroke等。检索时间均为自建库至2018年1月31日。

1.2 入组及排除标准

根据PRISMA标准选择文献，入组标准：①Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ期随机临床研究；②患有脑梗死的成年患者(急性期或稳定期)；③患者接受DGMI为基础的治疗与常规治疗组或其他银杏二萜制剂组做对比；④评价指标可提取，研究人数符合要求。

排除标准包括：①综述；②动物研究；③数据重复的研究；④研究无法用于综合评估比值比(OR)、相对危险度(RR)或风险比(HR)。

1.3 资料提取和质量评价

文献筛选、数据提取和质量评估由两位作者独立进行。如果意见不统一，则由第三位作者进行干预，直到达成共识。从每篇文献中提取以下信息：第一作者姓名、出版年份、研究类型、疾病、患者数量、治疗组和对照组的疗效及不良反应。根据Jadad标准对每篇文献的质量进行评估。对每项纳入研究的质量进行评分，高质量文献评分≥3分，低质量文献评分≤2分。具体评价内容包括：①随机方法是否恰当；②是否采用盲法；③是否做到分配隐藏；④治疗组与对照组之间研究对象的临床特点是否相似与可比，即两组基线是否一致；⑤有无失访或退出，如有失访或退出时，是否采用意向治疗分析。

1.4 统计学分析

从入选文献中提取总有效率、神经功能缺损评分(NIHSS)、日常生活能力(ADL)评分及不良反应发生率等数据，通过RR、加权均数差(SMD)及95%CI评价DGMI的疗效和安全性。通过Q值和I2检验评价结果的异质性，如I2>50%则可认为存在显著异质性，采用敏感性分析检测结果是否稳健。漏斗图观察是否存在发表偏倚，不对称的漏斗图往往提示存在发表偏倚。同时，笔者采用Begg′s和Egger′s检测来定量评估是否存在发表偏倚。使用Stata12.0软件进行数据处理，以P<0.05为差异有统计学意义。如各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；反之，采用随机效应模型进行Meta分析。

2 结果

2.1 纳入研究的基本特征

共检索出相关文献28篇，其中6篇为英文文献。通过阅读文献标题、摘要和全文，根据研究目的、纳入和排除标准进行筛选，排除19篇文献，最终纳入9篇中文文献，均为RCT。共纳入1 129例患者，其中，DGMI组706例，对照组423例。所有纳入文献的质量评分范围为1～4分。纳入文献的基本情况见表1。

2.2 疗效分析

2.2.1急性脑梗死的疗效分析

(1)总有效率：有4项RCT报道了DGMI治疗急性脑梗死的总有效率，均为与常规治疗比较的研究。效应量无统计学异质性(P=0.361,采用固定效应模型进行Meta分析，结果详见图1。分析结果显示，DGMI治疗急性脑梗死的总有效率优于常规治疗组，且差异有统计学意义[RR=1.19, 95%CI(1.09, 1.31),P<0.000 1]。I2=6.5%)，

表1 纳入研究的基本情况

注：T：治疗组；C：对照组；G：银杏二萜内酯葡胺注射液；R：常规治疗；N：神经功能缺损评分

(2) NIHSS：共有4项RCT进行NIHSS评价，统计发现这4项研究间有统计学异质性(P=0.004,I2=77.4%)，因此采用随机效应模型进行Meta分析。结果提示DGMI对急性脑梗死NIHSS的改善显著优于常规治疗组[SMD=-1.51, 95%CI(-2.02, -1.00),P<0.000 1]，见图2。采用敏感性分析后显示该NIHSS分析结果是稳健的。

(3)ADL评分：有3项RCT报道了DGMI治疗急性脑梗死的ADL评分，效应量无统计学异质性(P=0.399,I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，详见图3。分析结果显示，DGMI治疗急性脑梗死的总有效率显著优于常规治疗组[SMD=3.23, 95%CI(2.87, 3.60),P<0.000 1]。

2.2.2脑梗死恢复期的疗效分析

(1)总有效率：有2项研究报道了DGMI治疗脑梗恢复期的总有效率，对照组均为舒血宁注射液。效应量无统计学异质性(P=0.982,I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析，详见图4。统计结果显示，DGMI治疗脑梗恢复期的总有效率显著优于舒血宁注射液[RR=1.17,95%CI(1.05,1.30),P=0.004]。

图1 DGMI治疗急性脑梗死有效率比较的Meta分析

图2 DGMI治疗急性脑梗死NIHSS比较的Meta分析

图3 DGMI治疗急性脑梗死ADL评分比较的Meta分析

图4 DGMI治疗脑梗死恢复期有效率比较的Meta分析

(2) NIHSS：共有2项研究进行了NIHSS评价，这2项研究的效应量无统计学异质性(P=0.987,I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析，详见图5。统计结果显示，DGMI治疗脑梗死恢复期的总有效率显著优于舒血宁注射液[SMD=-0.69, 95%CI(-0.88, -0.49),P<0.000 1]。

图5 DGMI治疗脑梗死恢复期NIHSS比较的Meta分析

2.3 安全性分析

纳入的9项RCT中，1 项未提及不良反应。在以常规治疗为对照的4项研究中，3项研究显示治疗期间DGMI组与对照组均未见明显不良反应，剩余1项研究显示DGMI组出现1例头晕乏力，3例皮疹，两组患者均有恶心、上腹不适等胃肠反应，具体例数未详细描述。在与舒血宁、银杏达莫等其他银杏制剂为对照的4项研究中，共涉及DGMI组 500例，对照组212例，均有不良反应报道。DGMI组出现1例头晕乏力，1例皮肤瘙痒，4例皮疹，还有12例面部皮疹、白细胞异常增高等不良反应，对照组出现1例皮肤瘙痒，2例皮疹。两组患者也有恶心、上腹不适等胃肠反应，具体例数也未详细描述。所有不良反应均经对症处理或减慢滴速后好转。5篇研究报告中的患者均无颅内或其他部位出血，治疗过程中也未见其他严重不良反应。5项研究的合并效应表明，DGMI组与其他银杏制剂[RR=2.44, 95%CI(0.79, 7.51),P=0.121]及常规治疗组[RR=8.74, 95%CI(0.49, 156.27),P=0.141]比较，差异无统计学意义，见图6。

2.4 发表偏倚分析

将纳入的文献进行发表偏倚分析，结果显示所有研究散点均在漏斗图之内，且分布形态基本对称，如图7所示。Begg′s检验和Egger′s检验的P值均>0.05(分别为0.806和0.437)，提示纳入的研究不存在显著的发表偏倚。

3 讨论

3.1 临床疗效

有研究表明银杏内酯是很强的血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)拮抗剂，具有抗动脉粥样硬化、抗血小板聚集、消炎和保护中枢神经系统缺血组织损伤的作用[12]。此外，还有研究发现，银杏内酯K、B、A等除了拮抗血小板活化因子的作用之外，银杏内酯B、A还可通过抑制细胞线粒体凋亡途径来保护脑缺血神经细胞[13]，也能明显降低NF-κB的生物学活性功能，进而有效抑制神经细胞凋亡和炎症反应[14]。银杏内酯K则可有效拮抗神经细胞的氧化应激反应而起到保护神经元的药理作用[15]。

图6 DGMI治疗脑梗死不良反应发生率比较的Meta分析

图7 发表偏倚的漏斗图分析

无论是脑梗死急性期还是恢复期，临床总有效率和NIHSS比较的Meta分析结果均显示DGMI治疗上述疾病具有临床及统计学意义。95%CI具有较好的精密度，且敏感性分析及发表偏倚分析结果亦显示本研究结果是稳健的。因此,该系统评价提示DGMI具有改善急性期和恢复期脑梗死患者神经功能缺损的作用。由于未检索到报道终点指标的研究，纳入研究治疗后随访情况均不详，因此无法判断DGMI是否影响脑梗死患者神经功能缺损情况及生存质量等方面的长期疗效。

3.2 安全性

DGMI不良反应事件较少，从纳入研究来看，多为皮肤瘙痒、皮疹等过敏反应，仅有2例头晕乏力症状和偶发的胃肠道不适反应，与常规治疗组和其他银杏制剂组比较均无统计学意义。而且该药物的不良反应未影响治疗，具有一定的自限性，提示脑梗死患者使用DGMI的安全性较高。

3.3 纳入研究质量及局限性

本系统评价纳入的9项研究均有明确的诊断标准，各个研究都对干预前患者年龄、性别、病情程度、NIHSS等因素进行了基线一致性分析，治疗组与对照组均具有可比性。但每个研究除试验药物之外的常规治疗方案有所差别，从而使不同研究之间的治疗效果可能存在差异，这可能是脑梗死急性期NIHSS评价结果存在异质性的来源之一。

9篇研究中仅3篇研究的样本量大于100例，其余均为小样本量研究。文献研究质量普遍不高，虽均有“随机”字样，但有2篇研究未对随机方法详细描述。在盲法的实施过程中，仅有2项研究提到“盲法”。所有研究均未实施分配隐藏，仅有2篇研究描述了失访和脱落情况。这些都有可能使结果发生偏倚，因此，笔者对本研究的结论持谨慎态度。

DGMI自2012年方才进入临床使用，故可供筛选和最终纳入的研究不多，样本量较小。而且缺乏超过3个月的较长期随访，这在一定程度上影响了研究结果的严谨性。因此，如欲进一步明确DGMI治疗脑梗死的疗效和安全性，尚需开展更多设计合理、规范、高质量、多中心大样本且随访时间足够长的随机双盲对照试验来进一步验证其临床价值。