稀土金属Ce-吡罗昔康配合物的制备*

张艳军

（江苏护理职业学院，江苏淮安 223005）

非甾体抗炎药具有良好的镇痛抗炎作用，但副作用限制了其使用，因此，如何减少非甾体抗炎药的副作用是药物工作者关注的热点。非甾体抗炎药作为配体与金属形成配合物一直受到生物无机化学研究者的关注[1]，而且研究发现，一些非甾体抗炎药如布洛芬、萘普生、吲哚美辛等的金属配合物与非甾体抗炎药本身相比，抗炎活性有所提高、胃肠副作用降低，有的还表现出配体所不具备的抗氧化、DNA切割、抑制癌细胞增殖等活性[2-5]。吡罗昔康是1，2-苯并噻嗪类非甾体抗炎药，通过抑制COX减少组织局部PG的合成，抑制白细胞的趋化性和溶酶体酶的释放发挥药理作用，临床主要用于治疗风湿性及类风湿性关节炎，以及缓解各种关节炎及软组织病变的疼痛和肿胀的对症治疗。由于拥有磺酰胺、吡啶、酰胺和烯醇四个结合位点，以及由空间结构不同而产生的两种异构体[6]。因此，吡罗昔康一直是学者们比较感兴趣的化合物之一，且吡啶、酰胺和烯醇存在适宜的空间结构，使吡罗昔康作为良好的配体能与金属离子形成配合物。吡罗昔康作为单齿配体通过吡啶氮与金属铂Pt(Ⅱ)配位结合形成配合物[7]；作为双齿配体通过吡啶氮和酰胺氧与金属铜和镉形成配合物[8]，且活性研究显示吡罗昔康铜配合物在人体外具有超氧化物歧化酶样活性，同时具有很好的抗炎和抗肿瘤的作用[9-10]；作为三齿配体通过烯醇氧、吡啶氮及酰胺氮三个配位原子与金属锡形成配合物[11]。

稀土是镧、铈、钕等17种金属元素的总称，由于原子结构特殊，电子能级异常丰富，具有许多优异的光、电、磁、核等特性，加之它们化学性质十分活泼，能与其它元素组成品类繁多、功能千变万化、用途各异的新型材料，被称作为“现代工业的维生素”和神奇的“新材料宝库”。20世纪40年代以来，稀土元素在农业、医学及生命科学领域内的应用研究日益受到学者的关注，大量实验研究表明，稀土元素具有杀菌、消炎、抗凝血、抗肿瘤等作用。1960年Jancso等报道，稀土化合物具有抗炎作用[12]。此后，匈牙利等东欧国家有Phlog软膏出现，其成分主要为磺基水杨酸的钕或钐盐，据报道该药可治疗湿疹、接触性或过敏性皮炎及其它类型的皮炎，药效不逊于肾上腺皮质激素类药物[13]。国内学者曾经研究过硝酸铈、乙酸铈、氯化铈的抑菌及抗炎作用，结果表明，铈盐与洗必泰或SD复方用于治疗烧伤或其它感染创面具有很高的疗效，说明铈盐可与洗必泰或SD在抗炎与杀菌作用方面起到协同作用[14]。且稀土元素的化学性质活泼，可以与多种药物形成配合物[15]。2006年，由英国皇家化学会出版的Chemical Society Reviews第6期刊登了镧系元素药用研究专栏[16]，其中3篇综述涉及诊断用的镧系元素配合物，另外3篇综述涉及镧系化合物的治疗作用。为此，本研究将稀土金属铈与吡罗昔康制成配合物，通过元素分析、紫外、红外、差热-热重等分析确定配合物的结构，以期为稀土金属铈与吡罗昔康药理活性协同作用的研究，以及减少吡罗昔康不良反应的研究奠定基础。

1 试剂与仪器

1.1 试剂 吡罗昔康（太原卫星制药厂）；三氯化铈六水合物（CeCl3·6H2O，国药集团化学试剂有限公司，分析纯）；其它试剂均为分析纯，实验用水为二次蒸馏水。

1.2 仪器 HJ-2型磁力加热搅拌器（常州市华普达教学仪器有限公司）；ZK-82A型电热真空干燥箱（上海实验仪器厂有限公司）；Varian600-红外光谱仪（美国瓦里安技术中国有限公司）；Vario MICRO cube元素分析仪(德国Elementar公司)；760-CRT型紫外可见分光光度计（上海精密科学仪器有限公司）；DDSJ-308A型电导仪（上海雷磁仪器厂）；STA449C型热差热重综合分析仪(德国耐驰仪器公司)；X-4数字显示熔点测定仪（北京泰克仪器有限公司）。

2 配合物的制备

称取0.0886g的CeCl3·6H2O溶于25ml乙醇中，加热备用。另取0.1657g的吡罗昔康溶于25ml的60℃热乙醇中。将吡罗昔康溶液加入CeCl3乙醇溶液中，立即有沉淀产生。加热搅拌4小时，趁热过滤，用热的乙醇洗涤三次，再用1：1的热乙醇水溶液洗涤三次，真空干燥，即得黄绿色粉末。

3 方法与结果

3.1 元素分析和摩尔电导率结果 配合物中的C、H、N元素含量分析采用VarioMICROcube元素分析仪检测；稀土铈含量采用经典的EDTA滴定法测定；氯含量采用硝酸银溶液滴定。元素分析实测值为（%）：C 39.24、H 3.56、N 8.65、Cl 10.95、Ce 14.42；配合物元素含量理论值按Ce(pir)2C2H5OHCl3·2H2O计算结果为（%）：C 39.49、H 3.52、N 8.63、Cl 10.93、Ce 14.40。元素分析结果显示，实测值和理论值在误差范围之内。

配合物的电导率采用DDSJ-308A型电导率仪测定，测得配合物的电导率为43.6s·cm2/mol，表明新制备的配合物为离子型配合物。

3.2 紫外光谱分析 将吡罗昔康和配合物分别溶于N，N-二甲基甲酰胺（DMF）中，运用760-CRT型紫外-可见分光光度计在200-800nm范围内扫描，绘制吸收曲线图谱。结果显示二者的紫外图谱近似，吡罗昔康的最大吸收峰在370nm，是由烯醇、羰基和氨基大的共轭体系引起的；配合物最大吸收峰在357nm，发生了蓝移，说明氨基氮原子作为配位原子与金属铈形成了配位键，氮上的孤对电子移向金属铈，从而破坏了吡罗昔康大的共轭体系，致使最大吸收峰发生了蓝移。

3.3 红外光谱分析 红外光谱采用KBr压片法测定，结果显示吡罗昔康的v(N-H)和v(O-H)分别在3441/cm和3338/cm。配合物的N-H伸缩振动v(N-H)红移至3425/cm，说明酰胺氮作为配位原子与金属铈离子形成配位键；而3338/cm处的O-H伸缩振动v(O-H)消失，说明配合物不含有游离的羟基，说明羟基参与了配位。

在波数范围1700-1000/cm内，吡罗昔康酰胺v（C=O）从1361/cm移向更高频率的1478/cm，原因可能是酰胺氮电子云移向中心原子铈，破坏了π-π共轭体系，导致酰胺碳氧双键的电子密度降低。

本研究红外光谱分析结果提示，吡罗昔康作为双齿配体通过酰胺氮和烯醇氧配位原子与铈配位结合形成了配合物。

3.4 差热-热重分析 以氮气为流动气体，以Al2O3参比，升温速度10℃/min，从室温加热至1000℃进行差热-热重分析。结果显示，配合物有5个吸热峰，在72℃左右有一个吸热峰，失重率为3.67%，说明配合物含一分子结晶水；在381℃、472℃、560℃、778℃各有1个吸热峰，为配合物和配体的分解过程，最后得到的残留物为Ce2O3，残重率为17.02%，与理论值16.86%接近。

4 结论

本研究分析结果显示，吡罗昔康形成配合物后，最大吸收峰发生了蓝移，说明酰胺氮原子与金属铈结合，氮上的电子云发生了偏移，破坏了共轭体系。吡罗昔康N-H伸缩振动形成配合物后发生了红移，O-H伸缩振动消失，说明了酰胺氮和烯醇羟基参与了配位，差热热重分析显示配合物含有一分子结晶水，同时根据元素分析结果，推断配合物的分子式为Ce(pir)2C2H5OHCl3·2H2O（见附图），吡罗昔康作为双齿配体通过烯醇氧和酰胺氮与金属铈配位结合。

附图 Ce(pir)2C2H5OHCl3·2H2O结构

本研究通过乙醇水溶液搅拌法制备了吡罗昔康铈配合物，并通过元素分析、紫外光谱、红外光谱、差热-热重等分析确定了配合物的分子式和结构。今后将深入研究合物的镇痛、抗炎等药理活性及不良反应，以确定稀土金属铈与吡罗昔康是否在药理活性方面具有协同作用，是否在改善吡罗昔康不良反应方面发挥作用。