川乌治疗心血管疾病的研究进展

魏欣欣 王龙源 徐 龙 王文晓 刘月芬 曹铭晨 周长凯

川乌为毛莨科一年生草本植物，其块根肉质为黄色，呈纺锥形或卵形，外皮黑褐色，下部有许多须根。川乌气微，味辛、麻舌，有大毒，归心、肝、肾、脾经。川乌具有祛风除湿、温经止痛功效，在临床上常用于治疗风寒湿痹、关节疼痛等病症[1]。近年来，国内外学者对川乌进行了广泛而深入的研究，但是对川乌在治疗心血管疾病方面的专门研究甚少。我们通过查阅近年来发表的关于川乌的相关文献，从川乌的化学成分、川乌及其炮制品、川乌与其他中药配伍、川乌的毒理作用4 个方面对其在心血管疾病中的作用进行综述，以期为川乌在心血管疾病临床应用方面的进一步研究提供参考。

1 川乌化学成分

川乌的化学成分较复杂，主要含有生物碱类成分和黄酮类、皂苷类、神经酰胺等非生物碱成分[2]。其中，二萜生物碱类化合物是川乌发挥药效的主要有效成分。药理学研究表明，从川乌中提取的总生物碱对免疫性炎症及非免疫性炎症均有明显的抑制作用，同时还具有祛风除湿、驱寒止痛功效，这为川乌治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎和自身免疫性疾病提供了重要依据[3]。

川乌中的二萜生物碱具有显著生理活性，根据其基本骨架的不同，可以分为C18、C19、C20 以及 双二萜型生物碱4 类[4]。目前，对于川乌化学成分药理作用的研究主要集中于C19 二萜生物碱（又名乌头碱型生物碱）。

此外，川乌中的非二萜类生物碱，如季铵盐类、阿朴啡类、吡咯类等，也具有较强的强心、抗炎作用，在此后的研究中也可以对该类化合物进行更加深入细致的探究。

2 川乌治疗心血管疾病的作用

2.1 川乌化学成分对心血管的作用

川乌中的非二萜类生物碱在强心、扩张血管等方面发挥了较强的功效；若乌头碱型生物碱的水平低于中毒剂量，则能起到强心、抗心律失常作用。方堃等[5]发现次乌头碱对H2O2所致大鼠心肌细胞凋亡具有保护作用，在该研究中，心肌细胞用次乌头碱预处理之后，加入H2O2，检测细胞的增殖活力、细胞凋亡率。研究结果表明，H2O2可导致心肌细胞凋亡增加，但经次乌头碱预处理后，心肌细胞增殖活力明显增强，细胞凋亡率显著降低，适宜浓度的次乌头碱对H2O2所致的心肌细胞凋亡具有保护作用。乌头属药材对血管和血压有影响，史会杰等[6]通过观察附子合用螺内酯对一氧化氮合酶（NOS）抑制型高血压模型小鼠的影响，发现附子能够升高NOS 抑制型高血压模型小鼠体内的NO 水平，降低脂类过氧化物丙二醛（MDA）水平，起到降压作用，同时能保护组织免受氧化损伤。

2.2 川乌及其炮制品对心血管的作用

由于川乌所含生物碱不稳定，在水和热作用下会分解，通过比较生川乌和制川乌的总生物碱含量，发现制川乌总生物碱含量降低，但从绝对值来看，生川乌的总生物碱含量保持在0.17%左右水平，制川乌的总生物碱含量保持在0.15%左右水平[7]。孟甄等[8]通过制备大鼠离体心脏，恒温灌注不同浓度药物，观察心脏收缩幅度和心率以及小鼠经戊巴比妥麻醉后，尾静脉给予不同浓度药物，记录脑膜血流量和心率变化来比较生、制乌头总生物碱对离体大鼠心脏收缩功能及对小鼠心率和脑血流的影响。结果显示，生、制乌头生物碱都能增加离体心脏的收缩幅度，加快心率，制乌头总生物碱的效强不如生乌头，但毒性较小；生乌头经过炮制后，虽然效强有所下降，但对心脏的毒性明显降低。

由于总生物碱是抗心律失常、强心等作用的有效成分，所以炮制品与生品比较，不仅降低了毒性，同时又能够保持药物疗效。

2.3 川乌的心血管作用机制

根据研究，适宜剂量的乌头碱可以激动Na+通道，增加Na+内流，从而导致后除极和快速心律失常发生；大剂量的乌头碱除此之外，还可以使交感神经兴奋、促进内源性儿茶酚胺释放。川乌炮制品的总生物碱含量降低，生川乌经过炮制后，保留下毒性较小的生物碱，在2.2 中提到制川乌与生川乌相比较，毒性降低，效强也有所下降，可能是因乌头碱与毒性较小的生物碱在Na+通道结合位点的不同导致的。

研究发现适当剂量的乌头碱和次乌头碱能有效地抑制H2O2诱导的Wistar 大鼠心肌细胞氧化损伤和凋亡，乌头碱和次乌头碱增加心肌缩力是通过激动Na+通道，增加细胞外Na+内流，提高细胞内Ca2+浓度而实现的[5,9,10]。去甲乌药碱可浓度依赖性增强心肌收缩力和最大收缩舒张速率。韩公羽等[11]从四川江油附子（aconitum carmichaeli debx）水溶性部分首次分离得到一种单体，经元素分析、光谱鉴定证明是尿嘧啶，研究结果表明，该单体可显著增强蟾蜍离体心脏的心肌收缩力，且该作用与剂量和时间成正比。周远鹏等[12]对8 种乌头碱类似物进行研究，发现在不引起心律失常的剂量下，它们都具有降压作用，兼具抑制心肌收缩力，这种作用无明显的构效关系，对心律无明显影响。

3 川乌对心血管的毒理作用研究

生物碱既是强心、降压的主要活性成分，同时也是川乌的毒性成分，通过炮制加工后可转化为毒性较小的生物碱。近年来随着研究人员对川乌及其炮制品、配伍药品的研究和临床应用的增加，发现川乌不仅具有镇痛、抗炎、强心、抗肿瘤等治疗作用，同时也伴随着一些毒性反应，比如心血管毒性、消化系统毒性、神经系统毒性以及遗传毒性等[13]。川乌成分中引起心血管毒性的主要是为乌头碱、中乌头碱和次乌头碱等[14]。故对川乌的毒理作用进行研究非常有必要。

川乌引起心脏毒性的主要症状为心律失常、心肌损伤、室上性心动过速、心肌细胞死亡等[15]。有研究表明，乌头碱引起心脏毒性的机制可能为使迷走神经兴奋以及提高心肌细胞内钙离子浓度[16-18]。其中，王衍堂等[19]通过研究发现川乌能导致心肌细胞死亡，主要是因为测试到乌头碱导致细胞内丙二醛的含量增加，而有文献报道丙二醛可以引起蛋白质、核酸等生命大分子的交联聚合，具有细胞毒性，测试丙二醛的量可以间接反映组织过氧化损伤程度[20]。乌头碱导致心律失常的机制有很多，可能为：1）乌头碱可通过干扰细胞膜上的钠离子、钙离子通道，导致细胞内钠离子和钙离子浓度增高而引起心律失常[21]；2）乌头碱可引起迷走神经的异常兴奋，从而降低和抑制窦房结、房室结的兴奋性，增加异位起搏点的兴奋性而引起心律失常[22]；3）乌头碱可使Cx43 蛋白脱磷酸化，Cx43 蛋白又名缝隙连接蛋白，是心肌细胞间缝隙连接的载体，乌头碱使Cx43 蛋白脱磷酸化而失偶联，引起心律失常等[23]。

川乌在临床应用中，通常采用与白芍、防己、甘草等配伍的方法来降低毒性。川乌与白芍配伍可以加速双酯型毒性生物碱的降解，在保证川乌强心、降压作用不变的情况下从而达到减毒的作用[24]；川乌与防己配伍可降低乌头碱含量，明显降低心律失常发生率[25]；川乌与甘草配伍可增加钠离子和钙离子交换体正向运输，使心肌细胞内钙离子排出而降低钙离子浓度，保护心肌细胞，减弱其毒性[26]；生川乌与生半夏配伍可以降低生川乌对心肌细胞的毒性[27]。

4 结论与展望

随着科学的不断发展，人们对川乌的研究越来越深入，近年来，川乌的研究结果显示，川乌具有镇痛、抗炎作用，可以治疗风湿性关节炎；川乌具有强心、降压作用，治疗心血管疾病效果显著；川乌还具有抗肿瘤、免疫抑制等作用。川乌的化学成分对其药理作用有着显著影响，尤其是乌头类生物碱，其不仅是主要的药效成分，也是其毒性成分，其治疗量与中毒剂量非常接近，在关注其药理作用的同时还应考虑其可能导致的神经毒性和心脏毒性。临床使用时常通过炮制降低其毒性，或与白芍、防己等药味配伍达到减毒增效的目的。乌头碱在治疗心力衰竭方面具有广阔前景，对其作用研究还有待于进一步加强，目前，关于川乌在治疗心血管疾病中的临床试验较少，其治疗心血管疾病的效果，仍待进一步研究证实。