儿童幽门螺杆菌感染的诊治进展

赵睿晖，程双平，雍 鑫

(1.西部战区总医院消化内科，成都 610083；2.江油市妇幼保健计划生育服务中心，四川 绵阳 621700)

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori)是感染人体最常见的病原菌，世界范围内H.pylori的感染率约50%，部分地区高达80%[1]；我国H.pylori的感染率总体上也很高，成人中感染率为40%～60%[2]，而绝大部分成人H.pylori的感染在儿童期获得。H.pylori与胃肠道内外的多种疾病均有相关性，导致儿童H.pylori的感染成为家长尤为关心的问题，也是儿科常见的问题，但儿童感染H.pylori后的临床表现、诊断、治疗不同于成人，在H.pylori的检测和治疗中，也应严格把握适应证。本文对近年来儿童H.pylori感染的流行病学特点、H.pylori相关疾病、H.pylori诊断、治疗的最新进展作一综述，以期为儿科医师及消化内科医师提供参考。

1 儿童感染H.pylori的流行病学特点

过去数十年里，儿童H.pylori感染率整体呈下降趋势，但在发展中国家的儿童中仍有较高感染率。我国自然人群中儿童和青少年H.pylori的总感染率约为29%[3-4]，显著高于日本(约4%)[5]。研究者在新生儿出生时，以及在第6、12、18和24个月收集血液，并检测其H.pylori特异性IgG抗体的存在，发现有28.6%的血清转换率发生在6～12个月，39.6% 的血清转换率发生在12～18个月，59.8%的血清转换率发生在18～24个月[6]。另一项长达11的随访研究)[7]发现，幼儿H.pylori的感染率(12.0%)显著高于大龄儿童的感染率(0.6%。这两项研究均证实H.pylori的感染更易发生在幼儿时期。一项Meta分析[8]发现，高H.pylori感染率与其人群所在社会经济条件较低呈正相关；而其他的研究则发现不良的卫生习惯、父母较低的教育水平以及兄弟姐妹数量较多亦是儿童感染H.pylori的危险因素[9-10]。虽然在绝大多数感染H.pylori的儿童中，其感染H.pylori菌株的种类与其父母或者兄弟姐妹类似，但仍有37.7%的个体，其感染H.pylori菌株的种类呈现多样性，说明H.pylori不仅可以从家庭中获得，亦可在家庭以外感染[11]。

2 儿童H.pylori感染相关疾病

2.1 胃肠道疾病

儿童感染H.pylori的胃黏膜炎性反应程度一般较成人轻，H.pylori相关的消化性溃疡发生率亦较低，胃癌和胃MALT淋巴瘤极为罕见。目前有关H.pylori与慢性腹痛之间的关系仍存在争议。既往的研究[12]发现H.pylori与功能性腹痛存在一定的相关性，尤其是具有消化不良症状的儿童。JAIME等[13]的一项研究旨在探讨儿童功能性胃肠病的发生率以及评估其与H.pylori感染的相关性，虽然506名儿童中42%有功能性胃肠病以及55.9% 有H.pylori感染，但该队列中儿童功能性胃肠病的发生率与H.pylori感染并不具备相关性。

2.2 胃肠道外疾病

2.2.1 缺铁性贫血

目前的研究[14-15]表明H.pylori感染与缺铁性贫血(iron deficiency anemia，IDA)之间具有一定的相关性，但其之间的因果关系仍缺乏直接的证据。因此，最新欧洲儿科胃肠病指南不推荐常规检测H.pylori 为儿童初步筛查IDA的一项检查，但对不明原因的难治性ID可以慎重的选择胃镜检查并进行H.pylori检测[16]。

KATO等[14]通过对比正常人和IDA患者H.pylori 的全基因组表达谱，发现IDA患者的H.pylori 中高表达sabA和vacA基因，因此推论高表达sabA和vacA的H.pylori可能会导致IDA，尤其是需求铁较多的儿童。此外，CHEN等[15]的研究分析了宿主遗传多态性和铁缺乏与H.pylori感染的相关性，发现H.pylori感染的青少年血清铁的含量明显低于未感染H.pylori的青少年，而ABO和IL-1B可能会影响H.pylori的敏感性，同时IL-1B可能还会增加H.pylori感染者发生IDA的风险。

2.2.2 H.pylori与过敏

H.pylori的感染与过敏的相关性研究已有大量研究报道，其中近年的两项病例对照研究[17-18]亦表明，H.pylori的感染率在具有过敏症状的儿童中较低[25.6%(23/90)vs 44.4%(40/90)和20%(36/180)vs 60%(108/180)]，H.pylori的感染率与过敏呈负相关。一项大规模的(n=856)出生队列研究[19]进一步证实H.pylori与过敏存在负相关，该研究通过分析过敏症状的问卷调查以及队列人群出生时、3岁、5岁和6.5岁时的血液样品和粪便样品，发现H.pylori在任何时间段感染均与较低的特异反应性(校正OR：0.54[95%CI：0.32～0.92])和较少的过敏体质(校正OR：0.31[95%CI：0.10～0.94])相关。

2.3 H.pylori与肥胖

成人H.pylori感染与超重、肥胖的发生密切相关。既往的一篇回顾性研究通过总结49项欧美发达国家的研究，纳入13个国家和地区99 463个研究对象，发现H.pylori的流行率与超重、肥胖的流行呈负相关[20]。由于该项研究仅仅从流行率的角度进行分析，因此H.pylori感染与超重、肥胖更为直接的关系还有待进一步研究。我国的一项大样本(n=27 883)研究[21]通过分析体检人群H.pylori感染与超重、肥胖的关系，发现在成人体检人群中H.pylori 感染与超重、肥胖的患病风险成独立正相关[OR：1.09(95%CI：1.03～1.16)]，尤其在女性中更为明显[OR：1.19(95%CI：1.07～1.31)]。然而，两项有关儿童的研究表明，儿童H.pylori感染与超重、肥胖呈负相关。第一项研究选择的是70名有症状的青少年，通过胃镜钳取组织判断H.pylori感染与否，发现H.pylori感染组中超重、肥胖的人数比例显著低于无H.pylori感染组(11% vs 31%)[22]；第二项研究试图通过测定一些相关的指标，包括胃饥饿素(ghrelin)、瘦素(leptin)和肥胖抑制素(obestatin)，拟探寻H.pylori与体质量的关系：研究者纳入长期感染H.pylori的儿童(尿素呼气试验1年以内均为阳性)，而排除一过性的H.pylori感染，发现H.pylori感染个体的leptin水平较低，因此推测H.pylori可能会影响调节食欲的激素[23]。成人与儿童感染H.pylori与肥胖、超重相关性的结论存在差异，不同地区之间H.pylori与肥胖、超重相关性亦存在差异，其中更深层次的原因还有待进一步研究。

3 儿童H.pylori的诊断

目前H.pylori的诊断包括侵入性和非侵入性两类。侵入性检查依赖胃镜检测及胃黏膜组织活检，包括快速尿素酶实验(rapid urease test，RUT)、胃黏膜组织切片染色和胃黏膜H.pylori培养等。非侵入性检查包括尿素呼气试验(urea breath test，UBT)、粪便H.pylori抗原检测(Helicobacter pylori stool antigen，HpSA，or stool antigen test，SAT)和血清H.pylori抗体检测等。除了血清抗体检查，其他检查前均需停用质子泵抑制剂2周、抗生素和铋剂4周[24]。最新的欧洲儿科胃肠病指南中更新的一条主要陈述是：儿童检查的主要目的是确定引起上消化道症状的原因，而不仅仅是判断有无H.pylori的感染。因此，该指南强调基于胃镜的胃黏膜组织活检用于儿童H.pylori的检测，不推荐血液、尿液或唾液等H.pylori抗体的检查，而UBT和SAT可以作为H.pylori根除治疗后复查的方法[16]。中国2015年儿童幽门螺杆菌感染诊治专家共识则未强调胃镜检查的重要性[24]。

开发准确快速的SAT可以用于早期H.pylori的诊断并使其检测费用更为便宜，尤其是在低收入的发展中国家。有研究[25]在60名有症状的儿童中(平均年龄7.2岁)以UBT为参照对SAT进行评价，结果显示SAT的准确性高达91.7%，虽然其灵敏度、特异性、阳性预测值分别为89.5%(95%CI：75.2～97.1)、95.5%(95%CI：77.2～99.9)和97.1%(95%CI：85.1～99.9)，但其阴性预测值仅为84%(95%CI:63.9～95.5)。另有研究[26]在158名有症状的儿童中(平均年龄8.5岁)以侵入性的组织活检为参考对一种快速免疫层析分析法进行评价，结果显示该方法的准确性高达96.2%(95%CI：93.2～99.1)，灵敏度和特异性分别为91.3%(95%CI：86.9～95.6)和97%(95%CI：94.3～99.6)。

血清胃蛋白酶原(pepsinogens，PGs)是胃炎的一项非侵入性指标，过去很少被用于评估H.pylori胃炎与不明原因腹痛之间的关系。KASSEM等[27]通过一项病例对照研究(n=99)，发现血清胃蛋白酶原Ⅱ(pepsinogen，PGⅡ)的升高是胃炎的指标而不是H.pylori感染的指标；此外，他们发现血清PGⅡ 的升高与腹痛之间存在一定的关系。

4 儿童H.pylori的治疗

4.1 根除指征

最新的欧洲儿科胃肠病指南不推荐在儿童中实施H.pylori的“检测和治疗”策略(test and treat strategy)。该指南推荐对消化性溃疡、原因不明的难治性IDA和慢性免疫性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)的患儿行H.pylori的检测和治疗；不推荐对功能性腹痛、初次就诊的IDA和身材矮小的患儿行H.pylori的检测。此外，因H.pylori相关胃MALT淋巴瘤和胃癌在儿童中罕见且缺乏循证医学证据，该指南的根治指征中未提及胃MALT淋巴瘤和胃癌[16]。在我国的共识意见中，则强调胃MALT淋巴瘤必须根治，而一级亲属中有胃癌的患儿、计划长期服用NSAID以及监护人或患儿强烈要求根除治疗均是H.pylori根除治疗的适应证[24]。

4.2 根除治疗

4.2.1 根除H.pylori的常用药物

1)抗酸分泌药：质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)，1～2 mg·kg-1·d-1，最近的欧洲欧洲儿科胃肠病指南已将其用量提高到1.5～2.5 mg·kg-1·d-1，分2次(餐前口服)。2)铋剂：枸橼酸铋剂(>6岁)，6～8 mg·kg-1·d-1，分2次(餐前口服)。3)抗生素：阿莫西林50 mg·kg-1·d-1，分2次(最大剂量lg，2 次·d-1)；甲硝唑20 mg·kg-1·d-1，分2次(最大剂量0.5 g，2 次·d-1)；替硝唑20 mg·kg-1·d-1，分2次；克拉霉素15～20 mg·kg-1·d-1，分2次(最大剂量0.5 g，2 次·d-1)[24]。

4.2.2 根除方案

目前，PPI+两种抗生素仍被作为儿童根除治疗一线疗法，其中包括克拉霉素的治疗方案应用于克拉霉素耐药率较低(<20%)的地区或克拉霉素敏感菌株的儿童，当克拉霉素耐药率较高(>20%)或抗生素抗性未知时，推荐PPI+阿莫西林+甲硝唑(或替硝唑)+铋剂的四联方案[14-24]。根除H.pylori的四联方案在H.pylori感染处理的Maastricht 5共识[28]和我国《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》[2]中被强烈推荐，但是否可以作为儿童根除治疗的首选方案有待进一步循证医学的证实。

根除H.pylori的个体化治疗值得关注，最新的欧洲儿科胃肠病指南推荐基于H.pylori菌株药物敏感试验结果制订根除方案的，如果无法行H.pylori药物敏感试验，应参考当地儿童和青少年中一线方案H.pylori根除疗效评估结果，尽可能使根除成功率>90%。此外该指南推荐医师应向患儿家属解释H.pylori根除的重要性，以提高依从性[16]。基于我国的人口基数大，经济相对落后等国情，我国专家共识中提及个体化治疗主要是针对H.pylori根除治疗失败的患儿，应从依从性、抗生素的耐药性及选择、延长治疗时间或加大药物剂量、抑酸剂的选择等方面再次制定个体化治疗方案[24]。

目前，根除H.pylori治疗的失败率仍然较高，各类新药用于提高H.pylori根除率正处于临床试验阶段。钾竞争性酸阻滞剂(potassium-competitive acid blockers，P-CAB)是一类新的抗分泌药物。P-CAB可以竞争性抑制胃H+/K+-ATP酶的活性，且其过程是可逆的。P-CAB在胃内聚集的浓度可以达到较高水平，而从胃组织中清除较为缓慢，因此其抗分泌的效果持续时间长。一项有关P-CAB应用于根除H.pylori的前瞻性试验[29]在118名13C-UBT阳性的日本青少年中开展，给予P-CAB的同时联合阿莫西林(1500 mg·d-1)和克拉霉素(400 mg·d-1)治疗7 d，最终意图治疗(intention-to-treat，ITT)分析和按计划治疗(per-protocol，PP)分析得出的H.pylori根除率分别为81.3%和85.7%；其中有21.1%(25/118)的受试者出现不良反应，包括7名需要住院治疗的皮疹或呕吐受试者，但不良反应在停药后消失。因此认为这种治疗方案是安全的，即使不良反应发生率为相对较高。

伊朗的一项研究[30]在82名1～15岁的儿童中对比两种标准的药物治疗方案，第一组使用奥美拉唑、阿莫西林、克拉霉素(OAC组)，第二组使用奥美拉唑、甲硝唑、克拉霉素(OMC组)，均治疗14 d。通过SAT判断其根除率，其中OAC组的根除率为87.2%，而OMC组为92.5%，两种方案之间没有显著差异。

依从性差被认为是根除治疗失败的重要危险因素，但过去很少被研究。KOTILEA等[31]通过记日记的形式，评价不同治疗组的依从性对治疗效果的影响。该研究入组145名儿童，多数(n=118)感染的是克拉霉素和甲硝唑敏感H.pylori菌株。最终在完成随访的130名儿童中，105名儿童的H.pylori得到根除。值得注意的是，依从性高的患者的根除率可以达到89.9%，而依从性低的患者根除率仅有36.6%。这项研究的结果进一步强调依从性的重要性。

5 小结

尽管儿童H.pylori感染率整体呈下降趋势，但在发展中国家的儿童中仍有较高感染率。目前的研究亦证实H.pylori感染与其人群所在社会经济条件较低呈正相关。H.pylori的感染更易发生在幼儿时期，而其感染的来源主要是家庭成员但并不局限于家庭成员。与成人相比，儿童感染H.pylori发生严重疾病的风险低，其根除治疗的不利因素较多，不推荐在儿童中实施H.pylori的“检测和治疗”策略。因此，在H.pylori的检测和治疗中，应严格把握适应证。其中，在符合H.pylori检测适应证的儿童中，应强调胃镜检查及活检的重要性，同时努力开发新型的方便、快速、廉价、有效的检测方法。在H.pylori 的根治方面，优化治疗方案、敏感抗生素的选择、提高依从性等策略均是提高H.pylori根除率的有效手段，新型药物的研发及新治疗方案仍有待深入的研究，以进一步提高H.pylori根除率。