老年肠杆菌血流感染诊治进展

血流感染(bloodstream infections BSIs)是老年病人常见的致命性疾病[1-2]。随着年龄的增长,BSIs发病率呈上升趋势,≥65岁人群发病率最高[2]。老年人由于免疫系统及全身各器官功能减退、感染症状不典型、各种侵袭性操作以及抗生素选择受限等因素的存在,给临床诊断与治疗带来挑战。虽然Surviving Sepsis Campaign (SSC)发布的成年BSIs诊治指南有何时开始使用抗生素、液体复苏和血管加压素的建议[3]，然而,针对老年人诊断与治疗的特殊性,指南中并未给出具体意见。本文主要针对老年人大肠埃希菌及肺炎克雷白杆菌所致BSIs的诊治进展进行归纳总结,为老年人BSIs的诊断与治疗提供参考。

1 老年肠杆菌BSIs病因

老年肠杆菌BSIs可分为社区发病或医院环境中发病。≥65岁社区发病的老年BSIs病人中,37.5%的细菌感染与医疗保健相关[4],其中革兰阴性杆菌感染占社区发病BSIs的70%[5],大肠杆菌感染占社区BSIs的40%以上[6]。在医院BSIs中,大肠杆菌感染占10%～20%[7]。

肠杆菌BSIs大多作为某种感染(如肺部感染、泌尿系统感染、胆系感染等)、手术(特别是累及腹膜的手术)或某些侵袭性装置植入体腔后的并发症而出现[8],随着机械通气、静脉导管置入以及消化内镜等有创性诊疗措施的广泛应用,侵入性操作增加了老年人BSIs的感染途径,且其导致的BSIs呈持续上升趋势[9]。在手术科室,特别是腹部手术,由肠杆菌导致的BSIs发生率高,并且多以混合性感染的形式存在。由于肝硬化引起肠道细菌移位和免疫功能障碍,肝硬化的老年人中,大肠杆菌感染占48.29%,肺炎克雷白杆菌感染占19.29%[10]。肿瘤以及血液系统疾病病人往往由于放化疗导致病人免疫力低下,所引发的BSIs多以肺炎克雷白杆菌为主[11]。

2 老年肠杆菌BSIs临床特点

大肠埃希菌BSIs起病多急骤、病情重、发展快、预后差,多见于腹腔、肝胆道及泌尿系统感染,临床表现为寒战、高热、热型不一,以弛张热型多见,往往伴以盗汗,部分病人可出现中毒性休克、弥散性血管内凝血(DIC)等。严重者可出现呼吸窘迫或呼吸衰竭、急性肝肾功能不全等[12]。

绝大多数肺炎克雷白杆菌BSIs病人有原发病灶和使用免疫抑制剂、广谱抗生素或抗代谢药物等诱因,其中最常见的诱因是手术。肺炎克雷白杆菌BSIs多病情凶险,通常表现为寒战、高热、咳嗽、咳痰、痰液呈黏稠脓性、量多带血,部分病人可有胸痛、局部肺不张、呼吸窘迫或呼吸衰竭、休克、急性肝肾功能衰竭等临床表现[13]。

然而老年人BSIs经常出现非典型的、非特异性症状,导致对老年BSIs的诊断尤其困难,经常被漏诊。最常见的例子是精神状态的改变并不一定意味着中枢神经系统的疾病,而是老年病人的一种非特异性的感染标志。其他在老年病人中出现的独特感染症状包括:嗜睡、呼吸急促、食欲不振、脱水、虚弱、头晕、跌倒和尿失禁。随着老年人机体功能衰退,多种疾病共存及谵妄发生率的增加,对感染的诊断更具有挑战性。

3 老年肠杆菌BSIs治疗

老年人BSIs的治疗,除了一般生命体征的支持治疗,最重要的仍然是抗感染治疗。然而,老年人胃壁细胞萎缩、胃肠道表面积减少均限制药物的吸收[14-15];全身脂肪增加,水份减少,使得药物分布不均;另外,老年人肝血流量下降和肝酶的损伤增加了肝脏清除药物的半衰期;与年龄相关的肾小球损伤导致电解质和药物的清除力减低。因此,在选择药物治疗之前,首先要对老年人在药物吸收、分布、代谢和清除等方面进行评估。

西方国家≥80岁的人群中,有1/3的人长期居住在有医疗护理设施(LTCF)条件下[16]。在这些机构中抗生素耐药是一个日益严重的问题,经常存在多重耐药菌(MDRs)感染的暴发[17]。导致耐药菌感染增加的因素包括大量的抗生素暴露,频繁的住院治疗,侵袭性操作,痴呆和功能低下状态,以及在这些环境中的交叉感染现象[18-19]。老年病人与较年轻的病人相比,多药耐药(MDR)革兰阴性菌感染风险增加3倍[15]。因此,对于感染非耐药肠杆菌的老年病人,可首选三代或四代头孢菌素、青霉素类+酶抑制剂或喹诺酮类抗感染药物;对于非重症耐药肠杆菌感染的病人,在上述推荐药物的基础上增加了碳青霉烯类药物;耐药肠杆菌所致重症感染的病人,推荐≥2种广谱抗菌药物的联合治疗:头孢菌素类、头孢菌素+酶抑制剂,或碳青霉烯类与氟喹诺酮类或氨基糖苷类联合[20-21]。另外,随着替加环素、多黏菌素以及正在进行临床试验阶段的新型抗菌素的出现,为临床治疗MDR肠杆菌提供多种治疗方案的选择。

产超广谱β内酰胺酶(ESBL)是肠杆菌耐药的主要原因,目前临床应用的酶抑制剂主要包括克拉维酸、舒巴坦及他唑巴坦。阿维巴坦是一种新的β内酰胺酶抑制剂,其抑酶谱广,除了抑制β内酰胺酶,还可抑制碳青霉烯酶[22]。阿维巴坦与头孢菌素或碳青霉烯类抗菌药物联合,成为耐药肠杆菌感染治疗的新希望。目前,与阿维巴坦结合的复合制剂处在Ⅲ期临床试验阶段,值得临床期待。

碳青霉烯类抗生素可谓革兰阴性肠杆菌感染治疗的最后一道防线。然而,近年来随着碳青霉烯类抗生素的广泛使用,耐碳青霉烯类肠杆菌(CRE)逐渐出现,并在医院感染中流行。研究提示联合抗感染治疗方案可明显降低CRE的BSIs病死率,碳青霉烯类联合替加环素与多黏菌素的三联抗感染方案明显降低单药治疗的病死率[23]。

替加环素是甘氨酰环类抗菌药物,对肠杆菌科细菌感染有较强的抗菌活性,无论是否产ESBLs,替加环素对肠杆菌保持高度敏感性,但单独应用替加环素抗感染治疗效果欠佳,因此多用于联合治疗,以替加环素为基础的抗菌药物联合治疗方案包括:替加环素+碳青霉烯类、替加环素+氨基糖苷类及替加环素+多黏菌素[24]。

多黏菌素通过降低细菌细胞膜表面张力,破环细胞膜通透性,使细胞内主要成分流出,从而抑制细菌生长[25]。多黏菌素对MDR肠杆菌敏感性较高,但随着多黏菌素的广泛应用,耐药性逐年上升[26]。多黏菌素主要经肾脏代谢,肾功能不全时半衰期可延长,肾毒性也为多黏菌素最常见的不良反应,老年人应用时需监测肾功能。

老年人是最脆弱的住院人群之一,也是最迅速增长的病人群体之一。随着老年人器官功能、认知能力减退,老年人肠杆菌BSIs死亡率逐年增加,由于老年人在临床表现及实验室检查等方面缺乏特异性,导致诊断与治疗延误,此外,选择适合老年人的抗感染药物来治疗肠杆菌BSIs,正成为一项越来越艰巨的任务。