维生素D与慢性荨麻疹

张小敏，刘惠丹，曾文军，张堂德

1 慢性荨麻疹

1.1 慢性荨麻疹的概述

荨麻疹是一种炎症性疾病，临床表现为皮肤黏膜出现一过性风团或血管性水肿，当发病时间≥6 周即为慢性荨麻疹[1-3]。慢性荨麻疹平均病程可长达（1.4± 2.7）年[3,4]，个别患者病程甚至长达10～20年[5,6]，并且需要1～3种不同类型的药物干预[7]，其所带来的持续瘙痒严重影响患者的生活质量[8]。慢性荨麻疹的高发病率以及其迁延的病程导致的高患病率已使其成为了一个至关重要的社会公共健康问题。

抗炎症递质药的主要机制是调整炎症递质的表达异常，其中，抗组胺、白三烯药是治疗慢性荨麻疹常用药物。由于个体差异，某些患者需要其他的治疗来增强治疗效果，如免疫抑制剂（如泼尼松和环孢素）以及抗IgE抗体疗法等，但是费用高昂和相关不良反应均影响了这类药的使用[6]。

1.2 慢性荨麻疹的发病机制

慢性荨麻疹的发病机制尚未明确，其至少包含Ⅰ型和Ⅱ型变态反应两种途径[9]，即IgE与自身抗原和IgG自身抗体与IgE或IgE受体的反应。肥大细胞是慢性荨麻疹的主要效应细胞。研究显示，约50%的患者是自身免疫性体质[10]，患者带有功能性自身抗体，后者直接抗IgE或者抗IgE受体，导致肥大细胞脱颗粒，引发组胺、5-羟色胺、慢反应物质、前列腺素等炎性因子的释放，吸引T 淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞、嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞聚集，形成风团或者血管性水肿[11]。Futata等[12]研究发现，嗜碱粒细胞的数量与疾病的严重程度成反比，慢性荨麻疹可能会因血浆中树突状细胞的功能损伤而受到免疫失调的影响。另外，白细胞介素（IL）-6水平的升高与慢性荨麻疹的严重程度有显著的关系[13]。王亚婷等[14]通过比较慢性特发性荨麻疹患者与健康成人的外周血，发现患者外周血中可能存在Th 17/Treg细胞失衡，且IL-27可能参与该病的发病过程。张明海等[15]研究发现慢性荨麻疹患者外周血IL-9水平显著高于健康对照组，且IL-9水平与IgE呈正相关。因此，细胞因子和趋化因子可能是慢性荨麻疹发病的重要因素，同时也影响了炎性细胞的行为和特性。

2 维生素D

2.1 维生素D新应用

维生素D在骨生理学中的作用已广为人知，虽然被标榜为“维生素”生理反应[16]。维生素D不足被认为是一个世界性的问题[2]。除了从食物摄取外，维生素D是主要从皮肤接受紫外线照射后合成。流行病学调查显示，全世界约10亿人存在维生素D不足，主要源于城市化带来的室内生活模式。

过去10年间，维生素D在各种慢性病中的作用引起了广泛的关注。研究显示多种自身免疫性疾病与维生素D缺乏相关[17-19]，包括1型糖尿病、炎症性肠病、多发性硬化症、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮[18]、白癜风和银屑病[17]等。维生素D还可抑制过敏性疾病（如食物过敏、鼻窦炎、复发性喘鸣、哮喘、特应性皮炎和湿疹）的发展。

2.2 维生素D在慢性荨麻疹中的免疫调节作用

维生素D在慢性荨麻疹中的具体免疫调节机制仍不明确。研究显示[6]，维生素D受体（vitamin D receptors，VDRs）存在于很多细胞上，包括角质形成细胞和许多免疫细胞（如T淋巴细胞、B淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞）。维生素D与VDRs结合后，识别抗原提呈细胞，从而发挥它的免疫特性。维生素D通过抑制共细胞因子（如树突状细胞上的CD40和CD80/CD86）的表达来诱导耐受，还可促进CD4+T淋巴细胞转化成调节性T淋巴细胞，后者在促敏机制中起抑制作用。

细胞因子网络的许多成分均受维生素D水平的影响。维生素D不仅能使抑制性细胞因子，如IL-10、转化生长因子-β和树突状细胞的数量增加，还可减少炎症相关因子如IL-1、IL-6、IL-12、IL-23、γ干扰素、C型反应蛋白和调控活化正常T细胞表达和分泌（regulated uponactivation normal T cell expressed and secreted，RANTES） 的 生 成[6]，RANTES在炎症反应过程中不仅可以趋化、激活炎性细胞，还可以与炎性因子相互作用，延长并加重炎症反应。慢性特发性荨麻疹患者血循环中IL-1，IL-6，IL-12的水平均有显著升高[20]。

在慢性特发性荨麻疹患者中，肥大细胞的脱颗粒和释放能力增加是风团和血管性水肿形成的中心环节。维生素D可增强肥大细胞细胞黏附分子-3的表达，从而对肥大细胞的增殖、凋亡、扩散和产生细胞因子进行调控，还可通过诱导肥大细胞的前体细胞凋亡和抑制肥大细胞分化（通过激发肥大细胞上的VDR）来调控肥大细胞的成熟[21]。前期的老鼠体内实验显示，VDR信号缺失可加速肥大细胞成熟，并使真皮肥大细胞数量增加，并且，这种肥大细胞反应性更高，释放能力更强。因此，维生素D不足可能会导致炎症过量，从而刺激肥大细胞脱颗粒[2,18]。

3 维生素D治疗慢性荨麻疹的临床依据

多项研究认为，补充维生素D可以有效改善慢性荨麻疹的临床症状[4-8]，包括减少风团的发生、降低瘙痒的严重程度。也有研究指出慢性荨麻疹患者血清维生素D水平与正常健康人相比显著降低，并且，其维生素D浓度极低的比例也比正常对照组显著增多。提示维生素D缺乏或者不足可能是慢性荨麻疹的病因或使其恶化的因素[4]。Woo等[22]还发现自体血清皮肤试验阳性的患者体内维生素D水平也显著降低；荨麻疹活动度评分和疾病持续时间与血清维生素D水平呈显著的负相关关系，血清维生素D低水平与发病强度和持续时间密切相关，这些发现均指向一项建议，即把补充维生素D作为慢性荨麻疹的辅助治疗[23,24]。

Sindher等[25]报道1例58岁维生素D缺乏，反复出现风团4个月的老年人停用抗组胺药，仅服用维生素D（400 IU/d）和柠檬酸钙（800 mg/d）后，其荨麻疹症状得到了明显的改善。Rasool等[6]发现，维生素D+抗组胺药+糖皮质激素药比单纯使用抗组胺药+糖皮质激素药更有效。高剂量的维生素D（4 000 IU/d）比低剂量（600 IU/d）对于治疗慢性荨麻疹更有效[4]。大多数临床试验的用药治疗时间为12周，并每2周对血钙浓度进行检测[6]。

4 展望

风团、瘙痒和血管性水肿已经被证明与血清维生素D水平降低有关。血清维生素D水平在慢性荨麻疹患者中的浓度比正常对照组明显降低，且与疾病的严重程度、持续时间呈反比关系。维生素D可能在慢性荨麻疹的发病机制中起非常关键的作用，并可能可作为临床观察的监测指标。单一补充维生素D也可改善荨麻疹症状。抗组胺药联合维生素D可更有效地改善慢性荨麻疹患者的症状和生活质量。补充维生素D有可能缩短荨麻疹的病程，但需要大样本的临床研究资料来证实。进一步的研究应重点探索血清维生素D水平与慢性荨麻疹的疾病严重程度以及持续时间的特异性和敏感性。