HMGB1与相关皮肤病的研究进展

仵文青，彭 戈，崔丽霞，韩秀萍

高迁移率族蛋白1 （high mobility group box-1，HMGB1）是进化上高度保守的非组蛋白DNA结合蛋白，亦称为两性蛋白或HMG1[1]。除了没有核的红细胞和角化的上皮细胞外，HMGB1普遍表达于哺乳动物细胞。核内HMGB1主要参与DNA复制、修复、转录和重组。而在细胞外，HMGB1作为损伤相关模式分子（damage associated molecular patterns，DAMP），具有细胞因子和趋化因子活性，可引起细胞增殖、侵袭、转移、血管生成，炎症和免疫应答等多种反应[3]。随着HMGB1在肿瘤、炎症及自身免疫性疾病中的研究不断取得新成果，近年来发现HMGB1参与到多种皮肤病的发病过程，故在此作一综述。

1 HMGB1概述

1.1 HMGB1的基本结构和生物学特性

人类HMGB1是位于染色体13q12上的单个基因编码的报警器，是由215个氨基酸组成的蛋白质，分子量约30 000[4]。HMGB1在细胞内外具有不同的作用。在核中高度表达，可调节染色质结构、DNA复制和基因转录。在细胞质中与炎症小体激活和自噬有关。在细胞外则涉及各种免疫应答，包括神经突向外生长，血小板活化，细胞因子和趋化因子样活性[5]。

早期炎性因子肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素（IL）-1在数小时内可达到高峰，而HMGB1在炎症的晚期出现，平均16～32 h达到高峰，故称为晚期炎性因子。与经典促炎细胞因子（如TNF和IL-1）的区别是HMGB1通过膜受体信号转导引发细胞和生物炎症反应，它不仅可以激活免疫活性细胞促进TNF和IL-1的产生，亦可明显增加核因子-κB （NF-κB）核转位及苏氨酸激酶（alpha serine/threonine kinase，Akt 1）和 p38蛋白激酶（p38 map kinase，p38MAPK）的磷酸化等炎症反应的重要环节[6]。HMGB1的释放包含被动释放和主动分泌。HMGB1的被动释放由坏死细胞引起，主动分泌主要来自免疫活性细胞，如树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞等[7-9]。另外，近年研究发现，小胶质细胞在急性应激情况下会主动分泌HMGB1；核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（the nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors3，NLRP3）炎症小体的形成、半胱氨酸天冬氨酸酶-1（caspase-1）的激活甚至缺氧也会引起HMGB1释放[10-12]。研究还证明，虽然凋亡细胞不释放HMGB1，但巨噬细胞在吞噬凋亡细胞后可诱导HMGB1的分泌[13]。

1.2 HMGB1受体及信号通路

HMGB1受体包括晚期糖基化终产物受体（receptor for advanced glycation endproducts，RAGE）、Toll样 受 体 2（Toll-like receptor2，TLR2）、TLR4、TLR9、趋化因子受体4 （chemokine receptor 4，CXCR4）、T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域3（ T-cell immunoglobulin and mucin domain3，TIM-3）、CD24分子（CD24 molecule，CD24）、唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素10 （sialic acid binding Ig like lectin 10，Siglec-10）等[14]。其中，RAGE 属于免疫球蛋白超家族的跨膜蛋白，分布广泛，与HMGB1亲和力很高，HMGB1/RAGE信号通路参与许多疾病的发生发展，如糖尿病、心血管疾病、骨关节炎、皮肤肿瘤及炎症性皮肤病等[15-17]。TLR与HMGB1结合后，募集髓样分化因子88（myeloid differentiation primary response 88，MyD88）或其他衔接分子，通过激活下游因子如NF-κB，丝裂原相关蛋白激酶（mitogen activated kinase-like protein，MAPK） 和 干 扰 素（interferon，IFN）等参与炎症反应[18]。与RAGE和TLR的促炎作用相反，TIM-3 和CD24-Siglec-10可分别通过抑制核酸依赖的固有免疫、抑制NF-κB的激活等途径对炎症反应起负调控作用[19,20]。

2 HMGB1在相关皮肤病中的研究进展

2.1 特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）

Cuppari等[21]对104例AD患儿及93例健康对照组血清检测发现，AD组HMGB1表达水平明显升高，且与临床严重程度正相关。Karuppagounder等[22,23]在NC / Nga小鼠诱导的AD模型中发现血清和皮损处HMGB1表达水平较对照组升高，且与皮炎严重程度呈正相关；并进一步证明HMGB1/RAGE可激活MAPK/NF-κB通路促进Th2细胞因子的分泌，而加重AD的炎症反应。Nygaard等[24]通过角质形成细胞模型实验发现HMGB1可下调如丝聚蛋白等表皮相关蛋白的表达，最终影响表皮细胞的生长及分化、成熟，损害皮肤屏障功能，促进AD的发生。

2.2 寻常性银屑病（psoriasis vulgaris，PV）

有研究表明在PV患者的血清和皮损中HMGB1表达水平较对照组明显升高，且血清HMGB1表达水平与PV严重程度呈正相关[25,26]。Chen等[27]在小鼠PV模型中发现HMGB1表达水平显著升高，给予HMGB1抑制剂甘草酸苷后，银屑病皮损好转，HMGB1和其他炎性因子也趋向正常。Zhang等[28]发现HMGB1可通过激活NF-κB通路刺激角质形成细胞中的IL-18明显升高，诱导PV的发生；并进一步证明阻断PV小鼠模型中的HMGB1或IL-18可抑制Th17型免疫反应，从而改善银屑病样皮炎。

2.3 变应性接触性皮炎（allergic contact dermatitis，ACD）

HMGB1在ACD中的作用尚有争议。Franzin等[29]通过对哺乳动物中由蜱虫叮咬引起的ACD样皮肤中不同表达基因的功能分析，发现HMGB1与ACD的持续存在有关。HMGB1可通过增加趋化因子和细胞因子的表达，募集粒细胞和T淋巴细胞，引起炎症反应，使皮炎持续存在。Galbiati等[30]在角质形成细胞模型中发现几种接触性过敏原均可诱导HMGB1的释放，而给予甘草酸苷抑制HMGB1后会阻断过敏原诱导的细胞因子的产生。以上研究均说明HMGB1表达水平与ACD的皮肤炎症呈正相关，但是，Aikawa等[31]发现给ACD小鼠模型静脉注射HMGB1后，能够促进血小板生长因子受体α阳性（platelet derived growth factor receptor alpha， PDGFRα+） 的 间 充质细胞的表面受体CXCR4表达增加，从而促使PDGFRα+间充质细胞从血液转移至皮肤，抑制炎症反应，改善ACD小鼠的皮炎症状。因此，HMGB1在ACD中的具体作用机制还需进一步深入研究。

2.4 白癜风（vitiligo）

Kim等[32]发现HMGB1的表达水平在白癜风患者血清和皮损中均明显升高，且与白癜风病情严重程度呈正相关。进一步研究发现白癜风患者的黑素细胞在给予外源性HMGB1处理后，凋亡相关蛋白caspase 3表达增加，表明HMGB1可通过增加黑素细胞凋亡促进白癜风的发生。牟宽厚等[33]在人永生化角质形成细胞（HaCaT）中加入白癜风患者血清，发现HaCaT中HMGB1表达增多并显著降低HaCaT分泌的碱性成纤维细胞生长因子 （fibroblast growth factor 2，bFGF）、 干 细 胞 因 子（stem cell factor，SCF）、内皮素-1（endothelin 1，ET-1）的表达，参与白癜风的病理进程。

2.5 过敏性紫癜（Henoch-Schönlein purpura，HSP）

有学者通过对HSP儿童和健康儿童的对照研究，发现急性期HSP组外周血中HMGB1、超敏C反应蛋白 （ hypersensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、及D-二聚体表达水平均高于对照组，并且有肾损害者比无肾损害者升高更明显，进一步研究表明HMGB1的表达量与hs-CRP和D-二聚体呈正相关[34,35]。Chen等[36]对HSP患者皮损检测发现内皮细胞胞质中HMGB1表达明显升高，进一步通过HMEC-1细胞实验证明HMGB1可通过诱导内皮细胞中TNF-α和 IL-6的表达在HSP的发病机制中起重要作用。

2.6 其他

有学者研究发现系统性红斑狼疮患者及动物模型的血清中HMGB1表达水平明显高于对照组，并且与疾病的严重程度和疾病活动有关，细胞实验表明HMGB1可促进巨噬细胞的炎症反应并与TNF-α 和IL-6的表达水平呈正相关[37,38]。Nakajima等[39]表明中毒性表皮坏死松解症和史蒂芬斯-强森症候群患者血清中HMGB1表达水平比对照组明显升高。Li等[40]研究发现天疱疮患者血清和皮损中HMGB1表达水平明显高于对照组和大疱性类天疱疮组，且皮损处HMGB1受体RAGE表达增加，故HMGB1/RAGE也可能参与天疱疮的组织病理过程。

3 小结

HMGB1 作为一种报警素和重要的晚期炎症递质，与多种皮肤病的发生、发展密切相关。以DAMP的形式通过与多种受体结合诱导炎症递质释放引起炎症反应，也可诱导黑素细胞凋亡和激发代偿性自噬从而参与疾病的组织病理过程。HMGB1还与多种皮肤病的严重程度及预后相关，参与皮肤病患者的临床诊断，为临床预防和治疗提供新思路。但HMGB1在不同皮肤病发展过程中的具体作用机制仍有待进一步研究。