多激素缺乏综合征与慢性心力衰竭的相关性研究进展

张晓琴 肖骅

（重庆医科大学附属第一医院心血管内科 重庆400016）

心力衰竭（心衰）[1]是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征，主要临床表现为呼吸困难和乏力（活动耐量受限），以及液体潴留（肺淤血和外周水肿）。根据左室射血分数（LVEF）情况，心衰分为射血分数保留型心衰（HFpEF，LVEF≥50%）、射血分数降低型心衰（HFrEF，LVEF＜40%）及射血分数中间型心衰（HFmrEF，40≤LVEF＜50%）[2]。神经体液机制在心衰的发病中占有很重要的地位，包括交感神经系统（SNS）及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）。慢性心衰（CHF）的特点是SNS和RAAS激活，同时也激活其他代偿途径，如利钠肽系统（NPS）。在此基础上，针对SNS的β受体阻滞剂，及以RAAS系统为靶点的血管紧张素转化酶抑制剂（ACEIs）/血管紧张素受体Ⅱ抑制剂（ARBs）、盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）成为射血分数降低型心衰药物治疗的基石[3]。但是尽管使用了指南指导的药物及器械治疗，慢性心衰仍然是人群主要的发病及死亡原因[4]。越来越多的证据表明除了神经激素的过度激活外，多种激素的合成代谢缺陷也与心衰相关。Sacca[5]于2009年首次提出了心衰是一种多激素缺乏综合征（MHDS）的概念。本研究旨在对多激素缺乏综合征与慢性心力衰竭的相关性研究概况进行归纳。

1 生长激素（GH）/胰岛素样生长因子（IGF-1）轴

GH/IGF-Ⅰ具有促进心脏生长和收缩的作用，并且与血管系统相互作用，参与调节血管张力，从而调节外周阻力[6]。在慢性心衰中，GH/IGF-1轴的一系列异常可表现为下降或正常到明显的生长激素抵抗（即高GH和低IGF-1循环水平）[7]。文献显示心衰患者GH缺乏占32%～53%，并且大多数研究表明，与健康对照者相比，心衰患者IGF-1的水平也下降[8]。既往已有许多关于GH/IGF-1轴与心衰关系的小型研究，近期有了新的进展，Arcopinto等[9]针对190名患者的前瞻性研究表明IGF-1与全因死亡率呈显著独立关系（HR=2.46，95%CI：1.43～9.04，P=0.015）。Arcopinto等[10]对3个中心的130名CHF患者的研究发现大约30%的患者存在GH缺乏。该研究进一步将患者分为GH充足组（GHS）及GH缺乏组（GHD），发现GHD组患者的左室容积增大、室壁应力升高、充盈压增高、右室收缩功能受损、VO2峰值受损、通气效率降低，表现出更差的心肺功能。COX回归分析显示GHD组的死亡率高于GHS组（HR=2.11，P=0.021）。GH/IGF-1轴的异常与慢性心衰患者的心功能、体力活动下降及不良的预后等相关[11]。对于慢性心衰患者GH替代治疗方面，近期的一项随机单盲研究[12]表明，慢性心衰患者的GH缺乏得到纠正后，其心功能及运动能力得到持续的改善。

2 甲状腺激素（TH）

甲状腺激素是人体中重要的内分泌激素之一，调节着人体的代谢功能。心肌为甲状腺激素重要的靶器官之一，甲状腺激素对心血管系统的影响包括调节与维持心脏收缩力、电生理功能和心脏结构有关的关键过程。甲状腺功能亢进症导致心率、血容量、左室容积、射血分数和心输出量的增加，而甲状腺功能减退与心脏收缩力下降，全身血管阻力增加，心输出量减少有关[13]。许多临床证据证明了甲状腺激素与心力衰竭的关系，Gencer等[14]对欧洲和美国的6项队列研究的荟萃分析表明，TSH升高及下降均可导致心衰的发病风险增加（P＜0.01），尤其是TSH≥10 mIU/L （HR：1.86，95%CI：1.27～2.72，P＜0.01） 和 TSH ＜0.1 mIU/L （HR：1.94，95%CI：1.01～3.72，P=0.047）。Chen 等[15]通过一项针对心衰人群的大型研究也证明TSH是心血管疾病患者再住院及死亡的一个独立的危险因素。低T3综合征（LT3S），也称为正常甲状腺病态综合征（ESS），是慢性心衰患者最常见的甲状腺异常之一，主要表现为甲状腺素（T4）和TSH水平正常或接近正常而T3水平降低。刘昌松等[16]对210例老年CHF患者的研究发现，心衰患者 FT3、T3水平与 NT-proBNP、心功能分级呈负相关，与LVEF值呈正相关。低T3组住院死亡率、半年再住院率、1年死亡率高于正常组（χ2=20.139，P＜0.01；χ2=5.711，P＜0.05；χ2=5.037，P＜0.05）。Shatynskamytsk 等[17]的对照研究显示，低剂量L-甲状腺素治疗6个月后，亚临床甲状腺功能减退患者的E/A比值显著增加（1.28±0.21 vs 1.19±0.29，P＜0.001），而 IVS明显减小（0.92±0.16 vs 0.99±0.14，P＜0.001）。陈绍稀等[18]做了一项 Meta分析，纳入11篇RCT文献资料，包括662例心力衰竭伴低T3综合征患者。结果显示：与常规治疗组相比，甲状腺素治疗组的左心室射血分数和心输出量明显增加，E/A值升高，左心室舒张末内径降低。多项研究均显示甲状腺激素替代治疗能改善心衰患者的心室舒张及收缩功能，但仍缺乏大型的研究、长期的随访观察证实。

3 睾酮（T）/脱氢表雄酮（DHEAS）

雄激素具有多种合成作用，与骨骼肌的改变、炎症、胰岛素抵抗、心肌功能等密切相关[19]。男性40岁以后睾酮水平开始下降，而这种下降与心血管风险的增加有关[20]。Jankowska等[21]对208例慢性男性心衰患者及366名健康男性进行对照研究发现睾酮缺乏症的患病率为17%～62%，而脱氢表雄酮缺乏率为44%～78%，并且发现左室射血分数与脱氢表雄酮含量呈正相关，睾酮及脱氢表雄酮均与NYHA心功能分级呈负相关。对慢性心衰患者进行COX分析提示血清脱氢表雄酮、血清总睾酮均为慢性心衰患者不良预后的预测因素。一项对167例中国男性心衰患者的3年随访研究[22]显示，睾酮缺乏组患者心功能较差，急性心衰及合并症的发生率较高（P＜0.05）；此外，睾酮缺乏组患者的再入院率高于睾酮正常组，睾酮缺乏伴随着死亡率的增加（HR=6.301，95%CI：3.187～12.459，P＜0.000 1）。Toma 等[23]纳入了 4 项随机对照试验共198名男性进行了Meta分析，发现与安慰剂组相比，睾酮组（睾酮替代治疗）的运动能力有显著改善。睾酮治疗组和安慰剂组6 min步行试验、递增穿梭行走试验和最高耗氧量的平均增幅分别为 54.0 m （95%CI：43.0～65.0 m），46.7 m（95%CI：12.6～80.9 m） 和 2.70 m/kg/min （95%CI：2.68～2.72 ml/kg/min），且没有发现明显的心血管不良事件。最近的一项双盲安慰剂对照试验[24]对50名男性CHF患者进行为期12周的随访研究表明，接受睾酮治疗患者的6分钟步行距离及生活质量指数均得到改善。雄激素替代治疗改善运动能力的机制可能与促进Ⅰ型肌纤维增生等外周机制有关[25]。

4 胰岛素抵抗（IR）

IR是指机体组织细胞对胰岛素的敏感性下降及胰岛素促进靶器官葡萄糖摄取和利用作用减低的一种状态。胰岛素抵抗是肥胖、2型糖尿病的特征，也是心力衰竭的特征。胰岛素抵抗或2型糖尿病改变全身和神经体液环境，导致心脏代谢和信号通路的改变，可能导致心肌功能紊乱，而衰竭的心脏中心肌细胞内胰岛素信号发生变化[26]。IR普遍存在于心力衰竭患者中，Paolillo等[27]纳入了115例中-重度心衰患者，采用碘-123碘苄基胍（123I-MIBG）心肌显像评价交感神经支配和稳态模型评估法（HOMA-IR）评估胰岛素抵抗，结果表明72例（63%）患者表现为IR，43例（37%）为非IR，并且发现与非IR患者相比，IR和HF患者心脏交感神经支配受损更多，揭示了IR、HF和心脏交感神经之间的关系。研究发现IR与心力衰竭密切相关，IR可促进心衰的发生发展，心衰的加重也可反过来促进IR，IR和心衰是一种恶性循环关系[28]。动物研究[29]发现胰岛素增敏药物二甲双胍可减轻左室重构，阻止慢性心衰的进展。在对人群研究中也有与上述相同的发现，在一项双盲安慰剂对照研究[30]中，62例非糖尿病但有胰岛素抵抗的慢性心衰患者随机接受4个月二甲双胍或安慰剂治疗，发现二甲双胍组IR明显改善（P＜0.001），同时体质量平均下降 1.9 kg（P＜0.001）。虽然对峰值摄氧量（VO2）无影响，但二甲双胍治疗显著改善了心衰患者每分钟通气量与二氧化碳生成量之比（VE/VCO2斜率），提高了他们的运动能力。

激素缺乏在心衰患者中的发生率高，而且与心衰患者的预后相关。Arcopinto等[31]发现在大约200例稳定的慢性心衰患者中，没有激素缺乏迹象的患者不到20%。2016年首次在HFpEF患者中证明了类似的发现[32]，尽管与HFrEF人群相比，多激素水平降低的患者更少，但仍有大约45%的研究人群表现出两种或更多激素缺乏。Jankowska等[21]的研究证明心衰的预后与激素缺陷的数量有关，心衰患者的3年生存率随激素缺陷数量的增加而降低。心衰的发病及预后与前文所述多种激素的合成代谢缺陷相关，多项初步研究已证明靶向激素替代治疗可改善心衰患者的心功能及预后。T.O.S.CA.注册研究[7]是一项意大利的前瞻性、多中心研究，旨在评估多激素缺乏综合征的患病率及其对慢性心衰患者临床结局的影响，将会给多激素缺乏综合征与慢性心衰的关系研究带来重要的进展。

5 小结

多激素缺乏综合征（MHDS）由生长激素（GH）/胰岛素样生长因子（IGF-1）轴功能异常、甲状腺激素（TH）异常、睾酮（T）/脱氢表雄酮（DHEAS）异常、胰岛素抵抗（IR）等组成。MHDS在慢性心衰患者中的发病率高，而MHDS也被证实与心血管疾病的预后相关，且部分研究表明激素替代治疗能改善疾病的预后。然而目前的证据多从小型研究中得到，尚需通过更多大规模的长期临床研究证实。但在CHF患者中进行MHDS的筛查，将会更好地认识MHDS对疾病的影响，为CHF患者的治疗带来新的方向，提高患者的生存质量。