炎症因子与心房颤动的研究进展

陈丽娜 刘辉

心房颤动是临床上最常见的心律失常，是严重的心房电活动紊乱，具有较高的致死、致残率[1］。目前关于心房颤动发生和维持的机制仍不明确，众多证据表明炎症反应可能参与心房颤动发病机制[2］。炎症因子是炎症反应中由炎症细胞分泌产生一类物质，包括急性期炎症标志物 [如超敏C反应蛋白（hs-CRP）］、细胞因子、趋化因子、转化生长因子和黏附分子等。研究显示炎症因子在心房颤动的发生和维持机制中发挥重要作用。现就心房颤动与炎症因子的研究进展作简要综述。

1hs-CRP

在所有的炎症因子中，hs-CRP被广泛研究。hs-CRP是在人体肝脏中合成的一种典型的急性期反应蛋白，在炎症或组织损伤后6～12h即明显增高，且几乎与炎症反应或损伤程度呈正比关系[3］。Dernellis等[4］在应用胺碘酮心脏复律心房颤动的过程中发现，心房颤动患者的CRP水平明显高于正常窦性心律人群，心脏复律失败后复发患者的CRP水平较心脏复律成功者高。该研究认为CRP水平是决定阵发性心房颤动成功心脏复律的关键因素。CRP水平愈高则心脏复律失败的可能性愈大，越有可能发展为持续性心房颤动。目前射频导管消融术已经作为心房颤动治疗的重要方案之一，特别是对于阵发性心房颤动已经作为首选治疗手段。hs-CRP可作为导管消融患者心房颤动复发的独立预测因素[5］。Jelena等[6］研究68例接受导管消融术心房颤动患者术前和术后连续6个月CRP水平变化，结果术后较高CRP水平患者心房颤动的远期（3～6个月）复发率较高。

此外，CRP水平还可以预测个体将来发生心房颤动的风险性。在ARTEMIS研究中，Nortamo等[7］对1 946例罹患冠心病的患者进行了长达5年的跟踪随访，结果发现共有143例（8.4%）患者出现了新发心房颤动，其 hs-CRP 为（3.3±5.9）mg/L，高于未发生心房颤动者（2.0±4.4）mg/L，差异有统计学意义（P＜0.01）。Ansan-Ansung队列研究[8］共纳入10 030例年龄在40～69岁的受试者，测定初始hs-CRP水平，此后在12年期间每2年进行一次随访，在每次随访时再次测量hs-CRP水平，同时诊断是否发生心房颤动。研究结果提示新发生的心房颤动患者初始hs-CRP水平高于未发生心房颤动者，持续升高的hs-CRP水平可以独立预测心房颤动的发展。

2 白细胞介素-6（IL-6）

IL-6是炎症级联反应中最重要的刺激CRP释放的物质之一。活化的T细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMC）和成纤维细胞等在不同条件下都能产生IL-6。IL-6可上调E-选择素、细胞黏附分子、IL-1、MCP-1等炎症介质，参与高血压和动脉粥样硬化发病过程[9］。在RE-LY研究中，Aulin等[10］通过Cox模型评估心房颤动患者的炎症生物标志物和未来心血管事件。该研究发现IL-6与卒中、全身性栓塞，主要出血事件，血管性死亡事件和复合性血栓栓塞事件（包括卒中、全身性栓塞，急性心肌梗死，肺栓塞和血管性死亡）独立相关（均P＜0.01）。IL-6水平是慢性肾病患者发生心房颤动的独立预测因子。Amdur等[11］对3 762例慢性肾病患者进行前瞻性队列研究，经过3.7年随访研究发现IL-6水平与新发心房颤动显著相关（OR=1.25；95%CI:1.02～1.53，P=0.03）。血浆IL-6水平还可作为接受冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，GABA）和射频导管消融术患者术后心房颤动再发的预测指标。吴兰等[12］对炎症因子与心房颤动风险进行回顾性荟萃分析，该研究纳入截止至2012年12月所发表的观察性研究，结果显示在所用纳入研究的患者中IL-6水平与心房颤动风险明显相关，行冠状动脉旁路移植术患者术前IL-6水平增高预示术后发生心房颤动风险增加，而在行射频消融术的患者，术前IL-6水平与心房颤动再发显著相关，但是在行电复律的患者术前IL-6与心房颤动再发无明显相关性。

3 肿瘤坏死因子（TNF-α）

TNF-α是具有多种生物效应的细胞因子，主要是由单核巨噬细胞分泌，也广泛表达于淋巴细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞。TNF-α根据水平不同具有不同效应。低水平的TNF-α可刺激靶细胞产生更多的炎症因子，而高水平TNF-α则表现为激素样作用。TNF-α对心脏的作用是多样的，包括对心肌局部缺血、心肌炎和压力过载的保护作用，以及潜在的不良反应如动脉粥样硬化的发展，心肌再灌注损伤、肥大和心脏衰竭[13］。Deng等[14］发现，在慢性心房颤动患者血浆和左心房组织中TNF-α升高，与左心房内径（LAD）呈正相关。RT-PCR分析结果显示，心房颤动患者TNF-α的mRNA表达明显增加，也与LAD呈正相关。研究结果提示TNF-α可能参与慢性心房颤动的发病机制。这一过程可能是通过TGF-β信号传导途径改变连接蛋白-40的表达，激活肌成纤维细胞生长以及增加MMPs的分泌，增加心房纤维化，最终导致心房颤动基质的形成和心房颤动的发生维持[15］。

4 血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）

vWF是血小板黏附、聚集所必需的介导分子。在外伤或炎症状态下，以多聚体形式存在于血小板和内皮细胞中的vWF大量释放入血。在vWF介导下，血小板开始黏附、聚集，最终形成血栓[16］。Scridon[17］用心导管术分别获得阵发性心房颤动患者（52例）、持续性心房颤动患者（36例）及左侧传导路径预激综合征患者（17例）外周（Pf）、左心房（LA）和冠状静脉窦（CS）血样本，采用免疫比浊法测定vWF水平。结果显示阵发性心房颤动患者左心耳vWF明显高于WPW患者（P=0.004），但在Pf和CS中两者水平无统计学差异（P＞0.05），相反持续性心房颤动患者Pf和CS中vWF水平明显高于预激综合征患者，持续性心房颤动患者左心耳vWF水平高于阵发性心房颤动患者。不同部位vWF水平可以反映局部内皮细胞损伤程度不一[18］。vWF是非瓣膜性心房颤动患者不良事件的独立危险因素。较高的vWF水平与较高的CHADS2评分相关，这可能与vWF导致左心房血瘀强度增加和血栓形成相关[19］。

5 转化生长因子β1（TGF-β1）

TGF-β1是最重要的促纤维化因子，参与多种器官纤维化的发生、发展过程。TGF-β1介导的CD44/STAT3信号通路在心房纤维化和心房颤动的发展中起着至关重要的作用[20］。Zhao等[21］测定环肺静脉隔离术的慢性心房颤动患者的外周血和冠状窦TGF-β1水平后发现外周血中TGF-β1水平高于冠状窦，冠状窦TGF-β1水平与CAF患者平均左心房电压呈负相关，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可影响TGF-β1血清水平。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂如氯沙坦可有效减少心脏纤维化，目前作为心房颤动“上游治疗”选择之一。Zheng等[22］通过病例对照研究TGF-β1基因启动子rs1800469的多态性与两个中国汉族人群心房颤动易感性的关系，结果显示在研究人群中rs1800469没有不同的基因型和等位基因频率，rs1800469的多态性也与心房颤动易感性无关。由于地域差异、民族背景不同以及选择性偏依等因素影响，TGF-β1基因的SNPs与心房颤动易发性的关系还有待更多相关研究。此外，TGF-β1还是导管消融后心房颤动复发的独立预测因子之一[23］。