上尿路尿路上皮癌保留肾脏治疗的研究进展

韩 菲,李胜文,2

(1.清华大学临床医学院，北京 100083；2.清华大学第一附属医院泌尿外科，北京 100016)

上尿路尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma,UTUC)是一种发病率较低、预后异质性显著的疾病，其发生率约占全部尿路上皮癌的5%～10%[1]。由于术前肿瘤分期的不确定性,长期以来根治性肾输尿管全长切除(radical nephroureterectomy,RNU)+膀胱袖状切除一直被认为是治疗局限性UTUC的金标准，对于孤立肾、双侧肿瘤及肾功能不全的的患者，则不得不考虑保留肾脏的治疗方案[2]。近年来随着影像诊断及内镜技术的飞速发展、精准医疗理念时代的到来，UTUC根治性手术的必要性受到了越来越多的挑战。对于无明显根治术禁忌证且有保留肾脏意愿的患者,在进行充分的评估和严格的筛选之后，人们更趋于行保留肾脏的手术治疗。目前临床上已有多种保留肾脏的治疗方法，不仅可以使患者获得与根治性手术相当的肿瘤获益[3-4]，还大大降低术后导致肾功能不全的风险，同时也避免了因肾功能不全而潜在的远期心血管疾病可能[5]。本文针对近年来UTUC保留肾脏治疗的研究进展作一综述。

1 保留肾脏治疗的适应证

关于UTUC保留肾脏治疗的适应证，最新的欧洲泌尿外科协会(European Association of Urology,EAU)指南指出：①对于低危UTUC患者，如单发、肿瘤直径<2 cm、低级别(细胞学或活检病理)和非肌层浸润性(影像学)，推荐保留肾脏的治疗作为首选治疗；②在不影响生存的前提下，建议对孤立肾和/或肾功能不全的患者行保留肾脏的治疗，须视患者的具体情况而定；③对于高危远端输尿管肿瘤患者，如多发、肿瘤直径>2 cm、合并肾积水或高级别(细胞学或活检病理)等，可尝试予以保留肾脏的治疗[6]。

2 保留肾脏治疗的方法

2.1 内镜治疗

2.1.1输尿管镜 GOODMAN[7]在1984年首先应用输尿管镜(ureteroscopy,URS)治疗输尿管肿瘤，早期通常在镜下通过电凝灼烧治疗中下段输尿管肿瘤。近些年随着输尿管软镜的发展和激光在泌尿外科的广泛应用，输尿管镜在UTUC治疗中的应用达到新的高度。与单纯电凝灼烧相比，激光消融具有肿瘤消融效果好、损伤小等优势[8]。相较于经皮肾镜和其它手术治疗，输尿管镜最大的优点是并发症较少，因操作空间封闭，术后引起种植转移的风险也大大降低。但它也存在一定的缺陷，如存在复杂性尿路和肿瘤体积较大时，其治疗效果则大大受限。除此之外，输尿管镜还可以用于术前的病理活检，尤其是对于有保肾需求但诊断尚未明确的患者。有资料显示，无论组织标本大小如何，输尿管镜活检对于肿瘤病理分级的准确率高达90%，但也存在分级不准确的风险[9-10]。因此，无论选择何种方式的保肾治疗，都必须有十分严格的随访计划。

近期的研究表明，在严格筛选病例后URS治疗UTUC可以获得较满意的预后效果。HOFFMAN等[11]研究分析了47例低级别UTUC患者的临床资料，其中25例行URS治疗，22例行RNU，两组患者在术后的总生存(overall survival,OS)及肿瘤特异生存(cancer-specific survival,CSS)上均无明显统计学差异。URS组术后膀胱复发的发生率明显高于RNU组(44%vs. 39%,P<0.05)，且有9例发生输尿管局部复发。GRASSO等[12]研究纳入160例行URS或RNU治疗的UTUC患者，结果显示对于低级别的肿瘤，URS术后的2、5、10年肿瘤特异生存率分别为97%、87%和78%，与RNU无明显差异，但术后膀胱和/或输尿管复发率则高达77%，其中有15%的患者在复发时进展为高级别肿瘤。高级别肿瘤患者行姑息性URS治疗术后平均生存时间为29.2个月，2年的生存率仅为54%。

综上所述，对于低级别的UTUC，URS治疗可以达到和根治性手术相当的肿瘤学预后，但常伴有较高的局部和膀胱复发率，同时存在肿瘤级别进展的风险。而对于高级别的UTUC，根治性治疗可以为患者带来更多的肿瘤预后获益。

2.1.2经皮肾镜 经皮肾镜(percutaneous nephroscopy,PCN)治疗UTUC由TOMERA等[13]在1982年首次报道，主要使用电切环切除或激光消融的手段治疗。它的主要优点是操作通道相较于输尿管镜更宽，可以进入较大的器械，切除肾盂、肾盏内任何位置的肿瘤，并且可以处理输尿管软镜难以切除的肿瘤，如复杂性肾盏、肾下盏肿瘤或尿流改道术后的上尿路肿瘤。经皮肾镜治疗UTUC需要行肾造瘘，相比于URS发生并发症的风险明显要高，如出血、集合系统穿孔和继发性肾盂输尿管连接部狭窄等。由于肾造瘘破坏了尿路上皮的完整性，甚至有可能出现肿瘤种植在肾造瘘通道[14]。

由于病例稀少，目前尚无关于经皮肾镜治疗UTUC的前瞻性研究报道。MOTAMEDINIA及其同事[15]报道了他们114例PCN治疗UTUC的经验总结，37%的低级别患者术后出现复发，平均随访时间为71.4个月，而高级别的患者术后的复发率高达63%，平均复发时间仅36.4个月。LEE[16]分析总结了110例UTUC患者的预后情况，其中PCN组50例、RNU组60例，结果显示无论手术方式如何，肿瘤级别是最重要的预后相关因素。对于低级别的肿瘤，两种不同的手术方式有着相似的预后结果。而对于高级别的肿瘤，无论在术后总生存还是肿瘤特异生存上，根治性切除都具有更大的优势。因此，对于位于肾盂的低危UTUC，尤其当肿瘤位于肾下盏输尿管软镜难以到达或操作困难时，可采用经皮肾镜的方式进行治疗。近些年，随着输尿管镜技术的快速发展，如末端可弯性输尿管镜的应用，加之经皮肾镜自身的缺陷，这种方法的使用也逐渐减少。

2.2 输尿管节段性切除

2.2.1输尿管局部切除再吻合术 输尿管局部切除再吻合术主要适用于不能经内镜切除的非浸润性中上段输尿管肿瘤,以及浸润性或高级别肿瘤但须保留肾脏者。相较于内镜下治疗，它最大的优势是可以将肿瘤组织完全移除，提供足够的组织标本进行病理活检，并且在必要的情况下行同侧淋巴结清扫。对于无根治术禁忌的患者，如未合并孤立肾或/和肾功能不全，局部浸润或高级别的中上段输尿管肿瘤不建议行输尿管局部切除再吻合，原因主要与肿瘤细胞易向输尿管下游种植相关。然而随着近些年对UTUC保肾治疗的深入研究，这一观念也逐渐受到了挑战。

COLIN及其同事[17]纳入了468例UTUC患者，其中52例行输尿管局部切除术，416例行根治性切除术，中位随访时间26个月，结果显示两组患者无论在肿瘤特异生存、无复发生存还是无远处转移生存方面都无明显统计学差异。ZHANG等[18]分析了157例UTUC患者术后的肿瘤复发进展情况和肾功能变化。无论在术后1年或2年，输尿管局部切除组患者的肾功能情况均明显好于根治性切除组，而在术后肿瘤进展和总生存时间上，两组患者并无明显的差异。SEISEN及其同事[19]对近年来关于UTUC保肾和根治性治疗的文献行系统性的荟萃分析，结果显示无论肿瘤分期如何，输尿管局部切除再吻合与根治术的预后效果相当，建议适当增加输尿管局部切除再吻合在治疗UTUC中的适应证，如局部肌层浸润或高级别的输尿管肿瘤。对于多中心肿瘤，尤其是受侵输尿管较长的情况，目前仍鲜有证据支持输尿管局部切除再吻合的适用性。

2.2.2远端输尿管切除膀胱再植术 远端输尿管切除膀胱再植术主要适用于不能经腔内完全切除的非浸润和低级别远端输尿管肿瘤。与输尿管局部切除再吻合不同的是，由于远端输尿管切除膀胱再植可以将病灶水平以下的输尿管全部切除，因此它也适用于一些局部浸润、高级别的肿瘤，无论患者是否合并孤立肾和/或肾功能不全。XYLINAS[20]曾明确提出，虽然同是输尿管节段性切除，输尿管局部切除再吻合与远端输尿管切除膀胱再植的适应证却完全不同，这种差异不仅仅局限于肿瘤位置上。目前，关于输尿管与膀胱的吻合是否行抗返流处理仍存在争议，一方面抗返流吻合可以降低来自下尿路的逆行感染和肿瘤种植风险，另一方面却增加了术后复查的难度，如行输尿管镜检查等。

当切除输尿管较长而无法进行输尿管膀胱无张力吻合时，采取膀胱腰大肌悬吊的方法可以增加大约5 cm的长度。这种方法需要游离对侧膀胱顶部，切开膀胱前壁，间断缝合将膀胱向上悬吊固定在超过髂血管的髂嵴水平的腰大肌。在缝合膀胱与腰大肌肌腱时应注意避免误伤或包绕生殖股神经。如果腰大肌悬吊无法满足缝合要求，可以考虑行管状膀胱瓣(Boari瓣)缝合。在膀胱前壁和底部取螺旋形膀胱瓣，基底位于底部，将膀胱瓣向上翻至输尿管断端，缝合膀胱瓣的创缘形成管状膀胱瓣，最后将输尿管断端与Boari瓣行端端吻合。这种手术方法在长段输尿管损伤后的尿路重建中也有较多的应用。同时，建议在Boari瓣手术前对患者行膀胱造影等检查评估膀胱容量，若膀胱容量过小则不推荐采用此术式。

对于该手术方式的预后效果评价，DALPIAZ等[21]纳入了91例远端输尿管肿瘤患者，其中49例行远端输尿管切除术，42例接受根治术，平均随访时间51.5个月，两组的5年CSS为77%和78%(P>0.05)，两组的5年无复发生存期(recurrence-free survival,RFS)也无明显差异。单因素和多因素分析结果显示手术方式对CSS和RFS均无明显影响。FUKUSHIMA等[22]进行一项配对分析，共计282例远端输尿管UTUC患者，利用倾向评分匹配选择了129例进行分析，其中43例接受远端输尿管切除术，86例接受根治性切除术，两组的5年CSS和RFS均无明显统计学差异。同样的结果在pTa-1和pT2-4的亚组分析中也被证实。在肾功能评估方面远端输尿管切除要明显好于根治性手术，两组患者肾小球滤过率的变化率分别为2%和20%(P<0.001)。该两项分析还指出，约4.1%～7%的远端输尿管切除患者在术后平均33.3～54个月内行挽救性的根治术，且预后较最初行根治术者无明显差异。

总的来说，远端输尿管切除膀胱再植术，包括膀胱腰大肌悬吊和Boari瓣，是UTUC保肾治疗的一种有效方法。对于输尿管节段性切除，无论是输尿管局部切除再吻合还是远端输尿管切除膀胱再植术，切勿盲目扩大手术指征，如对需切除输尿管较长的多发输尿管肿瘤或者局部晚期肿瘤等，若无保肾治疗的绝对适应证(孤立肾、双侧肿瘤和/或肾功能不全)，要慎重考虑保肾治疗是否能真正给患者带来更大的获益。

2.3 局部药物灌注治疗任何保留肾脏的手术都有较高的局部复发率，为了最大限度的降低复发风险，灌注免疫制剂或化疗药物常被用于术后的辅助治疗,如卡介苗(bacillus calmette-guerin,BCG)和丝裂霉素C等，此外灌注治疗还常作为原位癌的基础治疗使用。比较常用的灌注途径为经肾造瘘管顺行灌注和直接经输尿管导管逆行灌注。无论使用哪种灌注途径，都须在无活动性感染的前提下，进行低压灌注，以减少菌血症和药物全身吸收的风险。

目前报道的UTUC局部灌注治疗相关文献较少，且大多是回顾性小样本研究，尚未得出具有决定性意义的结论。最新发表的上尿路尿路上皮癌诊断与治疗中国专家共识[23]并未对UTUC保肾治疗后的相关辅助治疗进行阐述，也没有提到局部药物灌注在治疗UTUC原位癌中的应用。TOMISAKI[24]分析了41例行BCG局部灌注治疗的UTUC原位癌患者的资料，结果显示治疗后的肿瘤完全缓解率高90%，5年的无复发生存率和无进展生存率分别为60.2%和74.2%。一篇发表于今年的关于尿路上皮癌局部药物灌注治疗的荟萃分析[25]显示，BCG局部灌注作为原位癌的基础治疗效果要明显优于作为Ta-1期肿瘤消融后的辅助治疗，但文章并未对BCG局部灌注能否改善UTUC保肾治疗的预后进行分析。由于近年来相关的文献报道较少，该研究所选的文献均比较陈旧，其参考价值也有待进考究。因此，局部灌注在UTUC保肾治疗中的价值仍需进一步明确。

总之，对于低危的UTUC患者，无论是否合并孤立肾或肾功能不全，保留肾脏的治疗可以为患者带来相当于根治性手术的肿瘤预后效果，同时又最大限度的保留了肾功能。对于经严格筛选的局部浸润性或高级别的UTUC患者，输尿管的局部手术也可以得到不亚于根治术的获益。由于保留肾脏治疗仍存在着较高的局部复发率，因此无论选择哪种治疗方式，都需要有一个严密的术后随访计划。此外，随着医学科学的深入研究发展，分子生物标记物有望更精确的指导UTUC保留肾脏治疗患者的选择，更好的预测治疗效果，进一步优化保留肾脏治疗方案，最终为患者带来最大化的预后获益。