心力衰竭新型生物标志物的临床意义

文霄敏，赵 羽，刘卫生

(延安大学附属医院东关分院心内科,陕西 延安 716000)

心力衰竭是一种由不同病理和生理机制导致的综合征，特点是因心功能下降,心排血量绝对或相对减少，以至不能满足机体的代谢需要[1]。心排血量减少能够引起肺和其他组织中的液体潴留，导致呼吸困难、水肿、疲劳。心肌梗死、高血压、主动脉瓣狭窄、心律失常等心血管疾病均可进展为心力衰竭，这些疾病会增加心脏压力，心脏为了应对这种压力并维持心脏功能而发生的结构、代谢和功能改变，即心脏重塑。心力衰竭的诊断和分层目前主要依靠血浆生物标志物[以脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)为主]和心脏超声，其中血浆生物标志物的潜在价值更大，更复杂。美国心脏病学会和美国心脏协会的心力衰竭治疗指南中介绍了利钠肽、高敏肌钙蛋白(high sensitive troponins,hsTn)、半乳糖凝集素-3(galectin-3,Gal-3)、可溶性基质裂解素-2(soluble suppression of tumorigenicity-2,sST2)四种生物标志物[1-2]。现对心力衰竭新型生物标志物的临床意义进行综述。

1 利钠肽类

利钠肽在快速区分心力衰竭和非心脏原因的急性呼吸困难方面作用较大，应在有急性发作性呼吸困难的患者中广泛开展[3]。心房利钠肽(atrial natriuretic peptide,ANP)和BNP是利钠肽的两种主要类型，心壁应激时，心肌细胞产生机械应变，促进心房肌细胞、心室肌细胞产生和分泌。ANP和BNP最初的翻译产物为前体蛋白prepro-ANP(心房利钠肽前体)和prepro-BNP(脑钠肽前体)；当分泌物进入循环时，prepro-ANP和prepro-BNP无生物活性的N端片段(NT-proANP和NT-proBNP)被分离，释放活跃的ANP和BNP[4]。ANP和BNP通过受体介导的内吞和代谢从循环中移除，再通过诱导液体从血管内转移到血管外腔室，促进钠离子排泄和减少周围血管交感神经张力来降低周围血管阻力和血压。血浆利钠肽水平广泛应用于疑似心力衰竭患者的诊断中，在评价射血分数减少的心力衰竭和射血分数保留的心力衰竭患者中具有重要价值。但利钠肽水平受其他疾病、肾功能、年龄、体质指数、药物等多种因素影响，所以慢性心力衰竭患者在治疗期间，利钠肽水平越低预后越好的观点并不适用。除了对心力衰竭患者具有诊断价值，利钠肽水平还提供预后信息，并有助于指导治疗。

2 纤维化类生物标志物

2.1Gal-3 Gal-3是巨噬细胞分泌的可溶性β-半乳糖侧结合凝集素家族的成员，是广泛表达于不同细胞类型的一种多功能蛋白[5]。Gal-3与心肌成纤维细胞增殖、纤维形成、组织修复、炎症和心室重构密切相关。研究证明，Gal-3在心肌纤维化过程中起主要作用，直接诱导心脏重塑，并可预测心力衰竭的预后和改善心力衰竭的危险分层，特别是射血分数保留的心力衰竭[6]。一项对扩张型心肌病患者进行心肌内膜活化组织检查的研究显示，心肌细胞中的Gal-3水平与血浆中Gal-3水平并不一致[7]。因此在心力衰竭中观察到的血浆Gal-3水平的升高可能与心脏中Gal-3的产生有关,但因同时参与肾纤维化,故也可能与其他器官或组织的合成有关。Grupper等[8]发现心力衰竭患者在心脏移植后血浆Gal-3水平并未下降，表明肾功能不全、肥胖、肺纤维化等非心脏疾病是这些患者血浆Gal-3水平升高的主要原因。心脏康复可能有利于降低慢性心力衰竭患者的Gal-3水平。Gal-3虽不是心力衰竭的特异性标志物，却是心脏重构和组织纤维化的生物标志物和生物靶点，未来Gal-3将会成为研究的靶点。

2.2sST2 肿瘤发生抑制蛋白(suppression of tumorigenicity-2，ST2)是白细胞介素(interleukin，IL)-1受体家族中的成员，以不溶性和可溶性形式(sST2)存在，表达于心肌细胞，反映心室壁应力，且与炎症和免疫反应有关。ST2有可溶性ST2(sST2)和跨模型ST2(ST2L)两种亚型，均由心肌细胞和心肌成纤维细胞产生。ST2L与IL-33的相互作用可减轻心肌肥厚和心肌纤维化而发挥心肌保护作用；相反，sST2从循环中移除IL-33，促进心肌肥厚、纤维化和心室功能障碍[9]。血浆sST2水平在急、慢性心力衰竭患者中升高，并与心力衰竭的严重程度有关，是一种可靠的预后标志物。荟萃分析发现，sST2可以预测慢性心力衰竭的再入院率、心血管病死亡率和全因死亡率[10]。此外，O′Meara等[11]证明sST2在心力衰竭方面反映出的风险不受NT-pro BNP和hsTn的影响，可以在NT-proBNP和hsTn的基础上增加评估心力衰竭预后和改善心力衰竭危险分层的价值。Broch等[12]对孤立性心律失常性心肌病患者进行研究发现sST2与心律失常负荷存在关联。总之，ST2和sST2是右心室重构的潜在生物标志物，可能在预测心脏手术患者的短期和长期死亡率方面发挥作用[13]。sST2不受年龄、肾功能、体质指数、利钠肽、心房颤动、心力衰竭病因、心肌病等的影响，在检测右心衰竭方面可能比利钠肽更加特异，应在围手术期进行研究。

2.3人附睾蛋白4(human epididymitis protein 4,HE4) HE4是乳清酸性蛋白家族的一员，是存在于人类附睾上皮细胞中的一种与精子成熟相关的分泌性糖蛋白。研究证实，HE4水平与心力衰竭的严重程度相关，并可在多变量模型中预测预后[14]。这一结论已被De Boer等[15]证实,HE4水平在心力衰竭失代偿期升高,当心力衰竭症状缓解后,HE4水平下降,故HE4水平可能成为监测心力衰竭治疗效果的指标。HE4水平较高的患者有明显的不良临床表现，这类患者往往年龄较大、纽约心脏病协会心功能分级更高、并发症更多。而且在校正了年龄、是否吸烟、BNP、生长分化因子-15(growth differentiation factor-15,GDF-15)、肾小球有效滤过率等影响因素后，HE4与心力衰竭的病死率和再住院率明显相关[15]。在一项研究急性心力衰竭患者选择性A1腺苷受体拮抗剂的治疗反应中，研究者通过HE4水平(26.92 ng/mL，P=0.002)区分出了反应者和无反应者[16]，表明HE4可以用来区分具有不同治疗反应的人群。HE4在纤维化过程中起重要作用，可能成为心肌纤维化治疗的新靶点。

3 心肌损伤类生物标志物

3.1hsTn 与利钠肽类似，肌钙蛋白的优势是这些蛋白质的心脏特异性；虽然骨骼肌也含有肌钙蛋白，但骨骼肌的肌钙蛋白不能被心脏特异性异构体检测到。心肌肌钙蛋白传统用于心肌梗死的诊断，但心力衰竭患者中使用高灵敏度试剂测量也可以检测到肌钙蛋白、hsTn水平可以量化心肌细胞损伤，与心力衰竭患者的预后密切相关[17]。有研究表明，肌钙蛋白在慢性低级别心肌缺血、坏死、凋亡和自噬过程中也会释放[18]。慢性心力衰竭患者即使无明显心肌缺血，也存在持续性心肌损伤，故血浆肌钙蛋白水平升高与心力衰竭的严重程度和进展有关。在晚期心力衰竭患者中，肌钙蛋白I与BNP联合使用敏感性更高，急性失代偿性心力衰竭患者入院时hsTn阳性是hsTn阴性患者住院死亡率的2.5倍[19]。由于死亡的心肌细胞不会再生，而是被纤维化所取代，因此可以将心肌hsTn作为心力衰竭患者纤维化的血浆生物标志物。hsTn对心力衰竭的诊断价值不高，但浓度的变化与心力衰竭的进程和心力衰竭最终结果相关，并且对代偿性和急性失代偿性心力衰竭的死亡和再入院风险均有较高的敏感性。

3.2心脏脂肪酸结合蛋白(heart fatty acid-binding protein,H-FABP) H-FABP是一种分子量低且存在于细胞质中的可溶性蛋白质，参与脂质的转运和储存、信号转导、氧化和转录调控。H-FABP在心肌中的表达量是骨骼肌的10倍，与心肌损伤有良好的相关性，因体积小，在心肌细胞损伤后可迅速出现在血液和尿液中，对心肌损伤的诊断具有很强的特异性[20]。慢性心力衰竭患者发生持续的心肌损伤时H-FABP 在梗死区和边缘区过表达，诱导更多的心肌细胞凋亡，加重心功能障碍，降低左心室射血分数，所以，血清H-FABP水平与心力衰竭的严重程度和临床结局有很强的相关性。在此基础上，Zhuang等[21]发现，在缺血或缺氧条件下H-FABP的表达上调。H-FABP通过减少细胞内Ca2+水平，直接加重心肌收缩，减少兴奋-收缩偶联，损害心肌和增加细胞外H-FABP水平等过程参与心力衰竭的恶性循环[22]。受损心肌的H-FABP渗漏可能通过改变心肌能量代谢和心功能障碍导致衰竭心脏的恶性循环，最终导致不良的临床结局。

4 炎症类生物标志物

4.1IL-6 炎症反应是心力衰竭发生发展的一个重要过程，有导致心室重构和负性肌力的作用,炎症系统的过度活化和炎症因子的过度释放加速慢性心力衰竭的发展。IL-6由IL-6基因编码，巨噬细胞和T细胞在感染和创伤时分泌,主要通过影响收缩期和舒张期的心室功能参与心力衰竭的发生发展[23]。IL-6是多标记模型中的炎症标志物，但由于受到性别、年龄、体育锻炼等因素的影响，应结合其他特异性标志物，以提高特异性并排除其他原因对IL-6水平的影响。Shirazi等[24]观察到较高水平的IL-6和心力衰竭全因死亡率的预测有很强的相关性。IL-6在慢性心力衰竭患者体内活化，导致左心室容积和压力增高、心脏功能损害，最终加重心力衰竭；另一方面，IL-6可刺激中性粒细胞胞质中的氧自由基过度合成和释放，进一步破坏心肌细胞，加重病情[25]。所以，可以通过阻断IL-6受体来限制IL-6对衰竭心脏的长期影响，并改善心功能。该方法已成为心力衰竭的治疗靶点。

4.2GDF-15 GDF-15是转化生长因子-β超家族的一员，在巨噬细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、脂肪细胞和心肌细胞等多种组织中表达，参与氧化应激和炎症反应，在癌症、肥胖和肾脏疾病等病理过程中发挥作用，并可通过SMAD蛋白活化参与心肌肥厚。实验发现，GDF-15通过干扰整合素激活，可以防止小鼠心脏损伤部位炎症细胞外渗及炎症损伤[26]。在心肌细胞发生炎症、氧化应激和损伤的过程中GDF-15具有修复作用[27]，GDF-15的上调可减轻心肌损伤后的急性炎症反应[28]，是急性和慢性心脏损伤的防御机制。Chan等[29]证实在调整了hsTnT、NT-proBNP等重要的临床预测因子且忽略心力衰竭严重程度后，GDF-15仍是预后的重要独立预测因子。Michalska-Kasiczak等[30]发现，GDF-15水平在射血分数减少的心力衰竭和射血分数保留的心力衰竭中均升高，且NT-proBNP与GDF-15比值可以有效地区分射血分数保留的心力衰竭和射血分数下降的心力衰竭。GDF-15不仅可以作为一种提高心力衰竭风险预测的生物标志物，还有助于区分射血分数保留型和减少型心力衰竭，也可在多种生物标志物联合检测风险评分中发挥重要作用，并作为一种预后指标。

5 代谢指标

胰岛素样生长因子结合蛋白7(insulin-like growth factor-binding protein 7,IGFBP-7)是首先发现的IGFBP相关蛋白家族成员，是一种分泌性糖蛋白，在心脏、血管内皮细胞和成纤维细胞等多种组织中表达。可与胰岛素样生长因子-1结合，通过调节生长激素/胰岛素样生长因子-1系统的活性，影响各种组织的代谢并与心肌肥厚和心血管事件有关。IGFBP-7水平与胰岛素抵抗和代谢综合征相关[31]，而胰岛素抵抗和代谢综合征通过引起慢性低度炎症参与射血分数保留的心力衰竭的发生发展，IGFBP-7水平越高，舒张功能异常的严重程度越高。在多标记方法中发现，心功能不全患者IGFBP-7水平与患者代谢紊乱有关[32]。尿液中IGFBP-7水平与组织中金属蛋白酶抑制剂-2水平一致，可以预测失代偿性心力衰竭和冠状动脉旁路移植术后的急性肾损伤[33]。所以，除关注血浆IGFBP-7水平外，尿液IGFBP-7水平也可以提供关于患者的诊断和预后信息，指导治疗。

6 小 结

生物标志物是临床评估心血管疾病的一个重要组成部分。然而，在目前可获得的心血管生物标志物中只有少数进入了临床应用。生物标志物常用于疾病的诊断，目前关于生物标志物的风险评估和预测预后的研究越来越多。生物标志物虽然在预测风险和预后方面的应用比在诊断方面更为复杂，但在实施生物标志物测量及个性化心血管药物的发展也发挥越来越重要的作用。这些生物标志物虽然可以显示特定的分子和细胞过程(如纤维化、肥厚)，但缺乏心脏特异性，很难直接与心脏重构和功能的特定指标联系起来。可通过动物模型了解血浆生物标志物水平与心脏重塑过程之间的关系，进而在临床上联合监测多种生物标志物，提高特异性。