脑源性神经营养因子与2型糖尿病及高血压的相关研究进展

王昕钰，任建功

(兰州大学第二医院内分泌代谢科，兰州 730030)

脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)是中枢神经系统重要的神经营养因子。与神经生长因子类似，BDNF是神经营养素家族的一员，在神经系统的发育中起重要作用，可调节中枢及周围神经系统突触的活跃性、神经传导、神经元修复和神经可塑性等[1]。有研究发现，BDNF在2型糖尿病和高血压的发病机制中起重要作用，可改善胰岛素敏感性，并具有抗糖尿病作用，还可通过多种途径增加高血压等心血管疾病的应激反应[2-3]。

2型糖尿病的危害性主要表现在慢性并发症导致的高病死率和高致残率，而糖尿病(主要是2型糖尿病)人群的高血压、急性冠状动脉综合征和冠心病等疾病的患病率均明显升高[4]。高血压是常见的慢性心血管疾病，其中胰岛素抵抗是高血压的主要发病原因，可直接导致高血压的发生发展，两者互为恶性影响，严重影响患者的生存质量[5]。2型糖尿病合并心血管疾病的发病率已跃居我国住院糖尿病患者慢性并发症之首[6]。但目前对BDNF与高血压及其并发2型糖尿病的研究仍处于探索阶段，试验结果尚存有争议。现对BDNF与高血压和2型糖尿病的相关性及BDNF介导血压波动机制的相关研究进展予以综述。

1 BDNF与其受体

BDNF是小分子二聚体蛋白质结构，最初以N端糖基化蛋白质的BDNF前体形式存在。BDNF 前体经胞内和(或)胞外蛋白酶水解转化为成熟 BDNF，并释放至细胞外[7]。BDNF的细胞表面受体主要有：①p75神经生长因子受体，它是肿瘤坏死因子受体家族的一员；②络氨酸激酶受体B(tyrosine kinase receptor B，TrkB)，其属于原肌球蛋白相关激酶。BDNF前体对p75神经生长因子受体有高度亲和性，并可激活神经元的细胞凋亡进程。而成熟 BDNF 是生物活性体，对TrkB具有高亲和性，对神经元的生长分化以及突触可塑性有促进作用。TrkB在脑组织中以全长型和截短型(缺乏细胞内络氨酸蛋白的激活区域)两种受体形式存在，BDNF通过全长型受体激活细胞内信号级联反应，进而诱导神经元的生长和增殖；通过截短型受体调节细胞外 BDNF 的聚集，并激活细胞内的信号转导通路[8-9]。

BDNF与TrkB结合可引发一系列瀑布信号转导，如磷脂酶C-γ通路、血管内皮生长因子传导通路等作用于相应靶点，并通过其效应产物的直接磷酸化使蛋白合成增加。BDNF借由高亲和力的TrkB，通过调节基因表达、突触功能和离子通道等对神经元的结构和功能产生多种影响，还通过BDNF受体对中枢神经系统的作用参与调节能量稳态和葡萄糖稳态，在心血管疾病的发病机制中发挥重要作用[10-11]。

2 BDNF与高血压

2.1BDNF与高血压的相关性 近年来，有关高血压与BDNF关系的研究逐渐增多。高血压的发病与糖脂代谢、血管修复和生成等相关，而血管内皮生长因子等神经生长因子与血管生成和维持血管完整性密切相关。Schaich等[12]通过股动脉压力感受器监测注射人工脑脊液(5 μL)和微量BDNF(12.5 μg)实验小鼠的下丘脑室旁核(paraven-tricular nucleus of the hypothalamus，PVN)的平均动脉压的研究发现，在应激和高渗状态下，PVN中BDNF的表达增加，且血压和心率升高；与注射人工脑脊液组相比，BDNF组的平均动脉血压可升高(27±1) mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心率峰值可升高(106±17)次/min，并可在约15 min后回落至基线水平。Clark等[13]将微量BDNF注入小鼠孤束核的研究发现，注射10 min后小鼠平均血压和心率明显上升。另有实验发现，先将血管紧张素Ⅱ注入小鼠右侧脑室，使小鼠血压升高，再输注TrkB拮抗剂ANA-12，血压下降20.6 mmHg[14]。类似的临床研究发现，与健康对照组相比，高血压患者的血清BDNF显著升高[15]。另有小样本量研究发现，高血压患者的血清BDNF水平升高[16]。由此可见，BDNF对血压波动的影响明确，可能通过某种方式介入应激等刺激导致急性加压反应，并发挥重要作用。

BDNF对血压和心率波动的具体影响尚有争议。Monnier等[17]的实验研究发现，自发性高血压小鼠的大脑海马切片中BDNF和成熟BDNF水平均下降，且TrkB的表达也受损。分别向小鼠注射BDNF 和人工脑脊液的实验研究发现，与人工脑脊液对照组相比，BDNF组小鼠心率升高，但血压基线水平不变[18]。随后的相关研究却发现将BDNF注入小鼠脑室可使血压的基线水平升高，而心率不变[19]。以上研究表明，BDNF的变化可介入心血管应激反应，并影响血压及心率，但具体的影响趋势及范围需要更多的实验验证。对BDNF进行深入研究可能开拓对高血压发病机制的新认识，从而为高血压的诊疗提供新思路和新方向。

2.2BDNF调节血压的机制 BDNF可作用于心血管系统，并引起高血压。目前研究认为，BDNF通过肾素-血管紧张素信号转导通路影响血压波动[20]。交感神经活性的增强和中枢肾素-血管紧张素系统的激活通常与高血压、心力衰竭等心血管疾病的发生相关。BDNF可以促进神经可塑性和神经兴奋性。有证据表明，肾素-血管紧张素系统与BDNF和TrkB相关，可相互作用促进心血管疾病的交感神经兴奋[21]。Erdos等[3]的研究证明，PVN中BDNF的长期升高可显著增加血压、心率和交感神经活动指数，并降低体重；将myc表位标记的BDNF融合蛋白注入大鼠双侧PVN，4周后分离实验大鼠大脑和肾上腺的PVN区域进行分析显示，PVN中表达增高的BDNF可使血管紧张素Ⅰ受体信使RNA明显升高；随后，分别注射BDNF和BDNF联合血管紧张素Ⅰ受体抑制剂氯沙坦于两组实验大鼠脑室，4周后测量血压发现，BDNF组血压明显上升，而联合抑制剂组血压升高幅度减低；若再向脑室内注射血管紧张素Ⅱ发现，BDNF组血压较联合抑制剂组明显升高。Schaich等[12]注射微量BDNF于麻醉小鼠单侧PVN的研究发现，小鼠血压上升(31±4) mmHg；随后，再向PVN中分别注射微量氯沙坦和赖诺普利，血压出现回落，可见，氯沙坦和赖诺普利可阻止BDNF诱导的TrkB磷酸化。以上实验表明，BDNF可通过调节血管紧张素Ⅱ/血管紧张素Ⅰ受体介导的血管紧张素信号的转导平衡来进一步调控血压的变化。Cao等[22]的研究证实，与血管紧张素Ⅱ通路相似，BDNF信号通路可调节离子通道电流，且血管紧张素Ⅱ可以增加BDNF在神经元和其他组织中的表达。与血管紧张素Ⅱ相似，BDNF可调控K+通道的电压门控，并抑制电流。Becker等[23]对血管紧张素Ⅱ中培养的儿茶酚胺细胞系进行实验研究发现，前体BDNF和BDNF的表达增加；若继续将儿茶酚胺细胞系置于BDNF中培养，则可观察到K+通道平均电流(IA)显著降低；若将儿茶酚胺细胞系予以血管紧张素Ⅰ受体抑制剂氯沙坦预处理，则BDNF培养对IA无影响。由此可见，BDNF参与血管紧张素Ⅱ信号通路诱导IA减少，导致神经敏感性和兴奋性的增加，进一步明确了BDNF与肾素-血管紧张素系统的相关性。

研究表明，渗透压可随盐摄入量的增加而升高，进而促进精氨酸加压素(arginine vasopressin，AVP)的释放，而长期高盐摄入可通过激活TrkB和下调K+/Cl-共同转运体来抑制大鼠AVP神经元的压力感受器，并增加细胞内Cl-来降低视上核中AVP神经元的γ-氨基丁酸的抑制作用，该调节机制形成前反馈循环导致AVP的持续释放和平均动脉压的增加[24-25]。此外，Choe等[26]的实验发现，慢性高盐摄入通过激活视上核TrkB受体以及下调K+/Cl-共同转运体的表达来完成调节，且BDNF可介导Trk依赖性Cl-梯度的塌陷，从而抑制AVP信号转导通路。Balapattabi等[27]对等量喂食2%氯化钠注射液7 d的靶向拮抗BDNF小鼠模型组及正常对照组小鼠视上核模型进行蛋白印迹分析的研究发现，靶向拮抗BDNF小鼠模型组高盐负荷后TrkB磷酸化明显下降，且血浆AVP也明显降低，可见，视上核产生的BDNF可导致高盐负荷时AVP分泌增加，BDNF 可通过其受体在心血管疾病的病程进展中发挥作用，而TrkB信号转导通路可能是长期血压调控和交感神经活动的中介。

穹窿下器是一种中枢神经系统感觉室周器官，其缺乏正常的血脑屏障和丰富的肽类受体，有助于检测来自周围的循环信号，并调控体液平衡和心血管系统。对穹窿下器转录序列的分析显示，BDNF信使RNA和TrkB信使RNA均可在穹窿下器中表达[28]。Black等[29]通过电生理学检查对培育于1 nmol/L 的BDNF溶液中的分离后小鼠穹窿下器组织进行研究发现，BDNF可影响大多数兴奋性神经元(60%，13/22)，其中大部分表现为膜去极化[(13.8±2.5) mV，n=9]，而其余细胞表现出超极化[(11.1±2.3) mV，n=4]，由此可见，BDNF可通过穹窿下器发挥作用；随后发现，直接将微量BDNF(0.5 μL，20 nmol/L)注入麻醉大鼠穹窿下器，可立即引起平均血压的明显下降，但对心率无影响。此外，外周BDNF水平在长时间运动中呈上升趋势，故认为BDNF可将穹窿下器组织作为位点，从而对血压及心血管系统进行调节，并可作为一种调节分子，减缓持续体育活动期间的血压升高[30]。目前，关于穹窿下器的相关研究尚处于起步阶段，但已成为BDNF作用原理研究的新方向。

以上实验从不同的角度探索了BDNF对高血压及心血管系统作用的机制，为高血压等心血管疾病的发生发展机制提供了新见解。目前对BDNF与高血压之间关系的研究，特别是作用机制的研究仍处于探索阶段，进一步研究BDNF及其受体信号通道将有助于了解疾病的基本生理病理，并为药物研发及临床治疗提供新思路。

3 BDNF与2型糖尿病及高血压

3.1BDNF与2型糖尿病的相关性 BDNF与2型糖尿病的发病及病程进展有重要联系。相关临床试验发现，BDNF通过调节胰岛素的产生和分泌对 2型糖尿病的病理过程产生重要影响[31]。Li等[32]对我国2型糖尿病患者血清BDNF水平的研究发现，2型糖尿病患者血清BDNF水平较健康对照组明显降低，其中2型糖尿病合并慢性并发症患者的血清BDNF水平几乎是无并发症糖尿病患者的 2倍；研究还发现，血清BDNF水平低于23.0 μg/L可作为诊断2型糖尿病的重要指标之一，其灵敏度和特异度分别为89.0%和60.9%。另有试验证实，2型糖尿病患者的血清平均BDNF水平较健康对照组显著降低[33]。有研究发现，BDNF与2型糖尿病独立相关，并与2型糖尿病患病病程时长呈负相关[34]。综上所述，2型糖尿病的病理生理过程干扰了BDNF的表达及转导，同时BDNF也可作为 2型糖尿病的独立危险因素，将BDNF检测应用于临床有望提高2型糖尿病的诊断率。

Meek等[35]使用示踪剂稀释技术追踪由链脲佐菌素诱导的胰岛素缺乏性糖尿病大鼠模型的BDNF研究发现，BDNF可有效抑制肝糖原降低血糖水平，且不影响组织葡萄糖摄取，此作用机制可能与胰高血糖素和糖原基因的肝脏表达降低有关。Toriya等[36]的研究认为，由于促肾上腺皮质激素释放激素神经元表达TrkB，向脑室中注射BDNF可竞争抑制PVN中表达促肾上腺皮质激素释放激素的信使RNA。Maekawa等[37]的实验发现，将BDNF注入糖尿病模型小鼠脑室，可使下丘脑腹正中核中葡萄糖转运蛋白-2的信使RNA的表达显著降低；此外，葡糖糖利用障碍也可使BDNF信使RNA水平和下丘脑腹正中核中BDNF的表达细胞数量显著下降。目前，对BDNF与糖尿病关系的研究已较为透彻，BDNF 的升高可降低血糖并延缓糖尿病的发生发展，若将其应用于糖尿病治疗将为降糖药物的研发提供新的方向。

3.2BDNF与2型糖尿病合并高血压的相关性 临床上，大部分2型糖尿病患者均合并高血压。大量研究表明，糖尿病和高血压存在大量重叠的发生发展过程[38-40]。有研究提出，胰岛素抵抗是2型糖尿病和高血压发生的共同病理生理基础，其中约50%的原发性高血压患者存在胰岛素抵抗[41]。对我国健康人群随访6年的队列分析发现，随着血糖水平的升高，高血压的患病风险相应升高，而空腹血糖受损是血压正常人群发生高血压的独立危险因素[42]。另有研究发现，早期糖尿病患者的高血压发病率与糖尿病病程进展相关[43]。有研究发现，约50%的糖尿病患者同时患有高血压，约20%的高血压患者同时患有糖尿病；高血压或糖尿病患者同时患有两种疾病的风险是正常人群的1.5～2倍[44]。糖尿病和高血压相互作用和影响，形成恶性循环。

综上所述，BDNF与2型糖尿病及高血压关系密切，其中BDNF与2型糖尿病的关系较为清晰，而BDNF与高血压关系的研究还处于起步阶段，仍缺乏2型糖尿病合并高血压的动物实验研究及长时间大样本的临床研究。对我国885例心血管疾病患者血生化值及BDNF值的随访(约48个月)研究发现，BDNF与糖尿病呈正相关，且血清BDNF水平与心血管疾病的发病率及死亡率直接相关，但未发现BDNF与2型糖尿病合并高血压相关性的明显统计学规律[45]。其他研究也未发现高血压合并2型糖尿病患者血浆BDNF值变化的有效数据[46]。BDNF与高血压、2型糖尿病间存在紧密联系，对其相关机制的深入研究，并通过共同作用通路研发治疗多种疾病的药物，将有助于控制和治疗疾病，减轻患者负担。

4 小 结

2型糖尿病和高血压都是临床最常见的慢性疾病，病程长且并发症多，中老年患者多同时患有2种疾病，严重影响患者的生活质量。BDNF对神经系统、血糖代谢、体液平衡及心血管系统等的调节作用及机制有重要意义。BDNF及TrkB作用于大脑的多个部位，影响神经活动及血压血糖等变化，并可增加能量消耗、改善全身血糖平衡、提高胰岛素敏感性，可作为未来糖尿病筛查的重要危险因素，对预防和治疗2型糖尿病有一定的作用。此外，BDNF还参与调节心血管系统。动物实验发现，BDNF可造成血压升高，但长期的临床追踪试验发现其对心血管系统具有保护作用[47]。目前，尚不能得出明确完整的BDNF作用于心血管系统机制的结论，需要广泛全面的实验证实。此外，在合并多种疾病的情况下，如2型糖尿病合并高血压或神经系统疾病时，BDNF水平的变化尚无明确研究及报道。BDNF及其受体分布广泛，并可参与多重转导通路的作用，在很多疾病的发病机制和治疗中发挥作用，进一步明确信号转导通路的分子生物学和药理学机制将为治疗能量代谢、心血管疾病和神经系统相关疾病等提供新方法。